Energetski profil reakcije elektrofilne aromatske supstitucije. Reakcije elektrofilne supstitucije

Pedesetih i sedamdesetih godina dvije istraživačke grupe - K. Ingold (Univerzitetski koledž, Univerzitet u Londonu) i O.A. Reutova (Hemijski fakultet, Moskva državni univerzitet njih. MV Lomonosov), provedena su intenzivna ispitivanja mehanizma elektrofilne supstitucije na zasićenom atomu ugljenika. Živa je izabrana kao glavni objekat organska jedinjenja, u kojem se veza ugljik-živa prilično lako cijepa djelovanjem elektrofila (kiseline, halogeni, metalne soli itd.).

U tom periodu bilo je i drugih izuzetno važan posao u ovom smjeru, posebno, proučavanje mehanizama reakcija dodavanja i eliminacije, aromatične nukleofilne supstitucije, koji su važni za modeliranje bioloških sistema, mehanizmi katalize nukleofilnih reakcija karbonilnih spojeva, mehanizmi anorganskih reakcija, reakcije organskih spojeva prijelaznih metala itd.

$ Se $ -Reakcije organometalnih jedinjenja

$ \\ Sigma $ vezana organska jedinjenja različitih metala, od alkalnih i zemnoalkalnih metala do teških nepovoljnih, kao i prelazni metali, lantanidi i aktinidi, ulaze u $ Se $ -reakcije. U ovom slučaju, mehanizam i brzina reakcije jako ovise o prirodi metala. Na primjer, s takvim elektrofilom kao što je voda, $ R_2Zn $ cink-dialkili reagiraju eksplozivno, $ R_2Cd $ - polako, a $ R_2Hg $ praktički ne djeluju, iako se živin dialkili dijele pod djelovanjem otopina $ HCl $.

Sa stanovišta sintetičkog značaja, najvažniji su spojevi litijuma i organomagnezijuma, pa je neophodno znati mehanizme reakcije ovih spojeva. Međutim, odgovarajuće studije su u velikoj mjeri komplicirane izuzetno visokom reaktivnošću spojeva litija i magnezijuma (obično se koriste in situ, a mogu se čuvati i raditi s njima samo u anaerobnim uvjetima). Pored toga, organolitijumovi spojevi u otopinama su jako povezani, a organomagnezijumovi spojevi su u Schlenkovoj ravnoteži. Stoga su spojevi litijuma i organomagnezijuma prepoznati kao ne baš pogodna podloga za proučavanje kvantitativnih zakonitosti elektrofilne supstitucije. I premda su mehanizmi reakcija koji uključuju $ RLi $ ili $ RMgX $ prirodno proučavani, najvažniju ulogu u rasvjetljavanju mehanizma $ Se $ -reakcija odigrala je živa i, u manjoj mjeri, organokositreni spojevi koji su prilično stabilni u zraku i reagiraju s elektrofilima brzinom koji se mogu izmjeriti konvencionalnim metodama.

Karakteristike mehanizama reakcija elektrofilne supstitucije

Teoretsko razmatranje stereokemije reakcija elektrofilne supstitucije mehanizmom $ Se2 $ dovodi do zaključka da, za razliku od reakcija $ Sn2 $, koje su orbitalnom simetrijom dopuštene u nukleofilskom napadu straga i zabranjene u frontalnom napadu, reakcije $ Se2 $ nisu zabranjene ni u frontalnom napadu , niti stražnjim napadom elektrofila. Ipak, teoretski je frontalni napad nešto poželjniji, jer elektrofil napada najviše zauzeti MO (HOMO) veze $ C-Z $, a gustina elektrona ove orbitale koncentrirana je uglavnom u internuklearnom području:

Slika 1.

Čeoni napad odgovara trosredišnom (5), a stražnji - linearnom (6) prijelaznom stanju; u prvom slučaju, stereokemijski rezultat bit će očuvanje konfiguracije ugljikovog centra, a u drugom, inverzija konfiguracije:

Slika 2.

Ogromna većina reakcija elektrofilne supstitucije drugog reda nastavlja se zadržavanjem konfiguracije. Dakle, elektrofilna supstitucija drugog reda na atomima ugljenika u glavi mosta mostova spojeva se događa vrlo lako. Reakcije $ Se $ neopentilnih podloga $ (CH_3) _3CCH_2Z $, koje u slučaju nukleofilne supstitucije izuzetno sporo reagiraju zbog prostornih prepreka stražnjem napadu, također se lako odvijaju.

Međutim, poznati su primjeri inverzije konfiguracije, što ukazuje na zadnji napad elektrofila.

Vrste mehanizama elektrofilne supstitucije

Na osnovu rezultata proučavanja $ Se $ -reakcija $ \\ sigma $ -metalnih jedinjenja, formuliran je koncept nukleofilne pomoći elektrofilnoj supstituciji. Njegova suština je u tome što na brzinu i mehanizam $ Se $ -reakcija u rastvorima značajno utječe prisustvo jednog ili drugog proizvođača nukleofilnih čestica. Takve nukleofilne čestice mogu biti kao "unutrašnji" nukleofili $ Nu ^ - $, koji su dio elektrofilnih sredstava $ E-Nu $ (na primjer, $ C1 ^ - $ u $ HgCl_2 $ ($ E \u003d HgCl ^ + $), $ Br ^ - $ u $ Br_2 $ ($ E \u003d Br ^ + $), dva aniona $ I ^ - $ u $ I ^ (3 -) $ ($ E \u003d I ^ + $), itd.) i obični nukleofilni čestice.

Dakle, dodavanje nukleofila koji su sposobni za koordinaciju s atomima metala također bi trebao povećati brzinu $ SE1 $ reakcija. Potpomognute monomolekularne reakcije označene su simbolom $ Se (N) $, a bimolekularne reakcije uz unutarnju pomoć označene su simbolom $ Sei $. Mehanizam $ Sei $ karakterizira tranzicijsko stanje sa četiri centra 7, u kojem se formiranje $ C-E $ i $ M-Nu $ veza i razbijanje $ E-Nu $ i $ C-M $ veza događa više ili manje sinhrono. $ Se (N) $ i $ SEi $ mehanizmi prikazani su na donjem dijagramu:

Nukleofili također mogu katalizirati $ Se2 $ reakcije, koordinirajući isključivo s metalima, na primjer:

Slika 5.

Uvod

Reakcije elektrofilne supstitucije su reakcije supstitucije u kojima napad vrši elektrofil (čestica koja ima nedostatak elektrona), a kada se stvori nova veza, čestica se odcijepi bez svog elektronskog para (reakcije tipa SE).

Opšti pogled na reakciju

Elektrofilni agensi

Elektrofilna sredstva uslovno se mogu podijeliti u 3 grupe:

.Jaki elektrofili:

.NO2 + (jon nitronijuma); kompleksi Cl2 ili Br2 sa raznim Lewisovim kiselinama (FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, itd.); H2OCl +, H2OBr +, RSO2 +, HSO3 +, H2S2O7.

.Elektrofili srednje jačine:

Kompleksi alkil halogenida ili acil halida sa Lewisovim kiselinama (RCl. AlCl3 ,. AlCl3, itd.); kompleksi alkohola s jakim Lewisovim i Bronsted kiselinama (ROH. BF3, ROH. H3PO4, ROH. HF).

.Slabi elektrofili:

Katoni diazonijuma, iminijum CH2 \u003d N + H2, nitrozonijum NO + (nitrozoil kation); ugljen monoksid (IV) CO2.

Jaki elektrofili stupaju u interakciju sa spojevima benzenske serije koji sadrže i donirajuće elektrone i praktično bilo koji supstituenti koji povlače elektrone. Elektrofili druge skupine reagiraju s benzenom i njegovim derivatima koji sadrže supstituente koji doniraju elektron (aktiviraju) ili atome halogena, ali obično ne reagiraju s derivatima benzena koji sadrže jake deaktivirajuće supstituente koji povlače elektrone (NO2, SO3H, COR, CN, itd.). Napokon, slabi elektrofili stupaju u interakciju samo sa derivatima benzena koji sadrže vrlo jake elektro-donatorske supstituente (+ M) -tipa (OH, OR, NH2, NR2, O-, itd.).

Vrste mehanizama

Dva su moguća mehanizma za zamjenu protona u aromatičnoj molekuli elektrofilnim reagensom.

.Eliminacija protona može se dogoditi istovremeno s stvaranjem nove veze s elektrofilnim reagensom E, a reakcija će se u ovom slučaju odvijati u jednoj fazi:

Za sinkroni postupak, promjena naboja na podlozi tijekom reakcije trebala bi biti relativno mala. Uz to, budući da je CH veza prekinuta u fazi reakcije koja određuje brzinu, može se očekivati \u200b\u200bda u slučaju sinhronog mehanizma reakciju treba pratiti značajan kinetički izotopski učinak vodika.

U početku se elektrofilno sredstvo veže za π- aromatičnog nukleusnog sistema nastaje nisko stabilni intermedijer. Dalje, proton se odvaja od formiranog kationa pod dejstvom baze, koja može biti molekul rastvarača:

Reakcije koje se odvijaju putem ovog mehanizma trebale bi se odlikovati velikom osjetljivošću na elektroničke učinke supstituenata, jer je intermedijarni kation. Pored toga, ako je faza određivanja brzine prva u kojoj se ne događa kršenje komunikacija C-H, reakcija ne bi trebala biti praćena značajnim kinetičkim izotopskim učinkom.

Interakcija aromatičnih jedinjenja s elektrofilnim reagensima može dovesti do stvaranja dvije vrste kompleksa, koji mogu biti intermedijari u reakcijama elektrofilne supstitucije. Ako elektrofilno sredstvo ne uništi značajno elektroničko π- formiran sistem aromatičnih jezgara π- kompleksi.

Postojanje π- kompleksa potvrđuju podaci UV spektroskopije, promjene topljivosti, pritiska pare, temperatura smrzavanja. Obrazovanje π- kompleksi su dokazani, na primjer, za interakciju aromatičnih ugljikovodika s hidrogenkloridom ili Ag + ionom:

Budući da se elektronska struktura aromatičnog prstena neznatno mijenja (može se povući analogija između ovih kompleksa i kompleksa za prenos naboja), tokom formiranja π -kompleksi nema značajnih promjena u spektrima, ne primjećuje se porast električne provodljivosti. Uticaj elektroničkih efekata supstituenata u aromatičnom prstenu na stabilnost π- kompleksi su relativno mali, jer se prenos naboja vrši u π -kompleksi su mali.

Kada se aromatični ugljovodonici otope u tečnom fluorovodoniku, molekula aromatičnog ugljovodonika protonira se formiranjem arenonijumovog jona i dobijaju se kompleksi drugog tipa - δ- kompleksi.

Održivost δ -kompleksi (arenonijumovi joni), za razliku od stabilnosti -kompleksi, uvelike ovisi o broju i prirodi supstituenata u benzenskom prstenu. ...

Obrazovanje δ -kompleksira stabilizaciju protuiona zbog interakcije sa bor-fluoridom (III) ili drugim Lewis-ovim kiselinama:

U prisustvu Lewisovih kiselina δ -kompleksi se takođe formiraju sa hlorovodonikom.

Srednji δ- kompleks ima nekoliko rezonantnih struktura i vrlo podsjeća na "superalni kation" po tome što se pozitivni naboj u njemu raspoređuje na tri od pet dostupnih p-orbitala. Ovaj sistem uključuje dva identična orto-ugljikova atoma s obzirom na sp3-hibridisovain-atom ugljika i jedan para-ugljikov atom u odnosu na isti atom. Dva ekvivalentna meta položaja prstena nemaju formalni naboj, ali su nesumnjivo malo elektropozitivne prirode zbog susjednih pozitivno nabijenih atoma ugljenika:

U obrazovanju δ -kompleksi, dolazi do naglog povećanja električne provodljivosti rastvora.

Glavni način konverzije arenonijumovih jona u rastvoru je apstrakcija protona uz regeneraciju aromatičnog sistema.

Budući da je čitav pozitivan naboj lokalizovan u aromatičnom prstenu tokom formiranja arenskog jona, uticaj elektronskih efekata supstituenata na relativnu stabilnost δ -kompleksi bi trebali biti znatno veći nego u slučaju π- kompleksi.

Stoga se može očekivati \u200b\u200bda će se reakcija elektrofilne supstitucije dogoditi prvo kroz fazu formiranja π- složen i onda δ- kompleks.

Izomerno δ- kompleksi

U prijelaznom stanju prije obrazovanja δ -kompleks, između molekule monosupstituiranog benzena C6H5X i pozitivno nabijenog elektrofila E +, naboj se dijeli između napadajućeg elektrofila i benzenskog prstena. Ako je prijelazno stanje "rano" (slično reagensima), tada je naboj u benzenskom prstenu mali i uglavnom je lokaliziran na elektrofilu, a ako je prijelazno stanje "kasnije" (slično arenonijevom ionu), tada je naboj uglavnom lokaliziran na atomima ugljenika u benzenskom prstenu. Za reakcije monosupstituiranih benzena mogu postojati četiri kompleksa: orto-, meta-, para- i ipso-:

orto- meta- par- ipso

U skladu s tim, mogu postojati četiri različita prijelazna stanja, čija energija ovisi o stupnju interakcije supstituenta X s pozitivnim nabojem prstena. U „kasnom“ prijelaznom stanju, polarni učinak supstituenta X trebao bi biti izraženiji nego u „ranom“ prijelaznom stanju, ali učinak jednog te istog supstituenta trebao bi biti kvalitativno isti.

Produkti supstitucije vodonika nastaju iz orto-, meta- i para-kompleksa (eliminacijom protona), ali supstitucioni proizvod X grupe može nastati iz ipso-kompleksa eliminacijom kationa X +. ipso-supstitucija je tipična za organometalne spojeve; u pravilu se u njima metal zamjenjuje lakše od protona:

Klasifikacija supstituenata

Trenutno su supstituenti podijeljeni u tri skupine, uzimajući u obzir njihov aktivirajući ili deaktivirajući učinak, kao i orijentaciju supstitucije u benzenskom prstenu.

1.Aktiviranje orto-para-orijentacijskih grupa. Tu spadaju: NH2, NHR, NR2, NHAc, OH, OR, OAc, Alk itd.

2.Deaktiviranje orto-para-orijentacijskih grupa. To su halogeni F, Cl, Br i I.

Te dvije skupine (1 i 2) supstituenata nazivaju se orijentacijama tipa I.

3.Deaktiviranje meta-orijentirajućih grupa. Ovu skupinu čine NO2, NO, SO3H, SO2R, SOR, C (O) R, COOH, COOR, CN, NR3 +, CCl3, itd. To su orijentacije tipa II.

Prirodno, postoje i grupiranja atoma srednje prirode koji uzrokuju mješovitu orijentaciju. Oni uključuju, na primjer: CH2NO, CH2COCH3, CH2F, CHCl2, CH2NO2, CH2CH2NO2, CH2CH2NR3 +, CH2PR3 +, CH2SR2 +, itd.

Primjeri utjecaja orijentacija:

Osnovne reakcije elektrofilne aromatske supstitucije

Nitracija.

Jedna od najčešće proučavanih reakcija supstitucije u aromatičnim sistemima je nitracija.

Različite arene nitriraju se u najrazličitijim uslovima. Kao nitrirajuće sredstvo najčešće se koristi azotna kiselina pomešana sa sumpornom kiselinom ili azotnom kiselinom u organskim rastvaračima: sirćetnoj kiselini, nitrometanu itd.

Nesupstituisani benzen se obično nitrira smešom koncentrovane azotne i sumporne kiseline na 45-50 ° C. Taj se reagens naziva nitrirajuća smjesa.

Otkriveno je da je u elektrofilnoj nitraciji, bez obzira na prirodu nitrirajućeg agensa, nitronijev ion NO2 + aktivni elektrofil. U višku koncentrovane sumporne kiseline dolazi do kvantitativne transformacije dušične kiseline u nitronijum hidrogen sulfat:

Kada se sumporna kiselina razrijedi vodom, koncentracija iona NO2 + opada, a istovremeno brzina nitriranja naglo opada. Međutim, vrlo reaktivni areni nitriraju se čak i pod uvjetima kada bilo koji ion NO2 + detektira u otopini fizičke metode nemoguće. Postoje dokazi da se čak i u odsustvu sumporne kiseline nitriranje vrši pomoću nitronijevog jona.

Pod tim uvjetima, reakcije vrlo aktivnih arena imaju nulti kinetički poredak u odnosu na aromatični supstrat (polagani stadij - stvaranje NO2 + bez učešća ArH). Pod istim uvjetima za manje reaktivne arene, kinetički poredak u ArH je prvi, tj. sam proces supstitucije postaje faza ograničavanja brzine. Sličan efekat uočen je, na primjer, tokom nitriranja toluena vodenom otopinom dušične i sumporne kiseline. Pri niskoj koncentraciji H2SO4, redoslijed s obzirom na toluen bio je nula, a pri višoj koncentraciji bio je prvi.

Kada se kao reagens koristi nitrirajuća smjesa (HNO3 + H2SO4), koncentracija nitronijevih jona u otopini je uvijek prilično visoka i s viškom reagensa je konstantna, stoga se nitriranje može smatrati dvostupanjskim postupkom.

Spora faza ovog dvofaznog procesa je formiranje -kompleks. To dokazuje odsustvo kinetičkog izotopskog efekta vodonika tokom nitriranja arena i deuteroarena. Međutim, uvođenje vrlo glomaznih skupina s obje strane supstituiranog vodika može u velikoj mjeri smanjiti brzinu k2 stupnja i dovesti do pojave izotopskog učinka.

Halogenizacija (na primjer, bromiranje) benzena djelovanjem samog halogena događa se samo u prisustvu katalizatora kao što su ZnCl2, FeBr3, A1Br3 itd. Lewisove kiseline su obično katalizatori. Oni uzrokuju određenu polarizaciju molekule halogena, pojačavajući time njegov elektrofilni karakter, nakon čega takva polarizirana molekula napada π - elektroni aromatičnog prstena na mjestu koje nosi pozitivan naboj:

Nakon cepanja veze brom - brom, δ- kompleks s benzenom, iz kojeg nastali negativno nabijeni kompleks -Br FeBr3 uklanja proton dajući bromobenzen.

Vodene otopine HO-Hal mogu se koristiti i kao sredstva za halogeniranje, naravno u prisustvu jakih kiselina. Postoje pouzdani dokazi da je, na primjer, u hlorisanju, sredstvo za kloriranje jon Cl +, koji nastaje kao rezultat reakcije:

Mehanizam dalje interakcije jona Cl + sa benzenom ne razlikuje se od mehanizma nitriranja ionima NO2 +. Sličnost ova dva procesa potvrđuje činjenica da sama HCl kiselina, kao i HNO3, vrlo slabo djeluje s benzenom; u oba slučaja za oslobađanje jona Cl + i NO2 + protonacijom "molekula nosača" potrebne su jake kiseline:

Daljnji dokazi da su supstituent agensi halogeni kationi ili kompleksi koji sadrže polarizirani halogen dobiveni su proučavanjem reakcija između interhalogenida i aromatičnih jedinjenja. Tako, na primjer, djelovanje BrCl dovodi samo do bromiranja, a ICl samo do jodiranja, tj. U molekulu aromatičnog spoja uvijek se uvodi manje elektronegativni halogen, koji nosi djelomični pozitivni naboj u početnoj molekuli interhalidnog spoja, na primjer:

δ+ δ- → Kl

Sulfoniranje.

Još uvijek nema konsenzusa oko stvarne prirode elektrofilnog sulfonacijskog sredstva. Podaci kinetičkih mjerenja ne daju jednoznačan odgovor na ovo pitanje, budući da vodena i bezvodna sumporna kiselina sadrži velik broj potencijalnih elektrofilnih sredstava, čija relativna koncentracija ovisi o omjeru H2O / SO3.

Pri koncentraciji sumporne kiseline ispod 80% uglavnom se uspostavljaju sljedeće ravnoteže:

Pri višoj koncentraciji sumporne kiseline u rasponu od 85-98%, stanje sumporne kiseline uglavnom se opisuje jednačinama:

U 100% sumpornoj kiselini i u oleumu, osim H2S2O7, postoje i druge polisumporne kiseline - H2S3O10; H2S4O13, itd. Sve ovo izuzetno otežava tumačenje podataka o kinetici sulfonacije.

U vodenoj sumpornoj kiselini pri koncentraciji nižoj od 80%, brzina sulfoniranja linearno korelira s aktivnošću jona H3SO4 +. Pri koncentraciji sumporne kiseline iznad 85%, uočava se linearna korelacija s aktivnošću H2S2O7. Izgleda da su ove dvije čestice dva glavna stvarna elektrofilna sredstva za sulfoniranje aromatičnih jedinjenja u vodenoj sumpornoj kiselini. Mogu se smatrati molekulom SO3 koordiniranim sa ionom H3O + odnosno sumpornom kiselinom. Kada se pređe sa 85% na 100% sumporne kiseline, koncentracija jona H3O + naglo opada, a koncentracija H2SO4 raste. U 91% kiselina \u003d, ali budući da je H2S2O7 (SO3. H2SO4) jače elektrofilno sredstvo od H3SO4 + (H3O +. SO3), on kao elektrofil dominira ne samo u 91%, već čak i u 85% sumporna kiselina.

Dakle, mehanizam sulfoniranja može se očigledno predstaviti na sljedeći način:

Kinetički efekt izotopa kH / kD pri koncentraciji sumporne kiseline ispod 95% je zanemariv. Međutim, nakon sulfonacije sa 98-100% H2SO4 ili oleuma, kinetički izotopski efekt kH / kD uočava se u rasponu od 1,15-1,7, tj. faza (2) već postaje odlučujuća faza. Pri koncentraciji sumporne kiseline ispod 95% dolazi do protona iz -kompleks se odvaja hidrosulfatnim ionom HSO4-, a pri višoj koncentraciji sumporne kiseline sam H2SO4 igra ulogu vrlo slabe baze. Zbog toga se brzina faze (2) naglo smanjuje i primjećuje se kinetički izotopski efekt.

U oleumu, brzina sulfonacije naglo raste. Elektrofilno sredstvo u ovom slučaju, očigledno, nije povezano u složeni SO3. Faza (2) je spora.

Friedel-Crafts alkilacija.

Reakcija S. Friedel-J. Crafts (1877) prikladna je metoda za direktno uvođenje alkilne skupine u aromatični prsten. Alkilacija aromatičnih spojeva vrši se pod dejstvom alkil halida, samo u prisustvu prikladne Lewisove kiseline kao katalizatora: AlBr3, AlCl3, GaBr3, GaCl3, BF3, SbF5, SbCl5, FeCl3, SnCl4, ZnCl2 itd.

Najaktivniji katalizatori su bezvodni sublimirani aluminijum i galijum bromidi, antimon pentafluorid, aluminijum i galijum hloridi, manje aktivni halogenidi gvožđa (III), SbCl5, među niskoaktivne katalizatore spadaju SnCl4 i ZnCl2. Općenito, aktivnost Lewisovih kiselina kao katalizatora za alkilaciju benzena opada redoslijedom AlBr3\u003e GaBr3\u003e AlCl3\u003e GaCl3\u003e FeCl3\u003e SbCl5\u003e TiCl4\u003e BF3\u003e BCl3\u003e SnCl4\u003e SbCl3. Najčešći katalizator ove reakcije je pred-sublimirani aluminijum-hlorid.

Na primjer, reakcijski mehanizam benzilacije sa benzil kloridom u nitrobenzenu u prisustvu bezvodnog AlCl3 kao katalizatora je sljedeći:

gdje je B: \u003d AlCl4-; H2O ili druga baza. Brzina reakcije je ograničena drugom fazom.

Tačna struktura intermedijera (RCl. AlCl3) nije poznata. U principu se može zamisliti čitav niz struktura, od molekularnog kompleksa do razdvojenih karbokationa.

Učešće slobodnih karbokationa kao alkilirajućih sredstava je malo vjerojatno.

Da su alkilirajuća sredstva slobodni karbokati, tada bi stupanj njihovog stvaranja (k1) bio polagan, a reakcija s arenima bila bi brza i treći poredak ne bi trebao biti primijećen. Vrlo je malo vjerojatno da je alkilirajući agens molekularni kompleks. Na niskim temperaturama ponekad je moguće izolirati komplekse alkilhalogenida Lewisovim kiselinama. Karakterizira ih spora izmjena halogena prema shemi:

Kurs se povećava u redu prvog R< втор.R<трет.R, что можно объяснить и ион-парным строением, и структурой координационного аддукта.

Mnogi istraživači koji rade na ovom polju vjeruju da je struktura RX-a. MXn se postepeno mijenja od strukture koordinacionog adukta u slučaju R \u003d CH3 u strukturu jonskog para u slučaju R \u003d t-Bu, ali to još uvijek nije eksperimentalno potvrđeno.

Sposobnost atoma halogena u RX da se kompleksira sa AlCl3 ili drugom tvrdom Lewisovom kiselinom naglo opada od fluora do joda; kao rezultat, aktivnost alkil halida kao alkilirajuća sredstva u reakciji Friedel-Crafts-a smanjuje se i u seriji RF\u003e RCl\u003e RBr\u003e RI. Iz tog razloga, alkil jodidi se ne koriste kao alkilirajuće sredstvo. Razlika u aktivnosti alkil fluorida i alkil bromida je tolika da omogućava selektivnu zamjenu fluora u prisustvu broma u istoj molekuli.

Friedel-Crafts acilacija

Uvođenje acilne grupe u aromatični prsten upotrebom sredstva za aciliranje i Lewisove kiseline naziva se Friedel-Craftsova acilacija. Sredstva za aciliranje obično su halogenidi kiselina i anhidridi u prisustvu halogenida aluminijuma, bor trifluorida ili antimona pentafluorida kao Lewisove kiseline. Acilhalogenidi i anhidridi kiselina tvore komplekse donora-akceptora 1: 1 i 1: 2 sa Lewisovom kiselinom. Spektralnim metodama utvrđeno je da su aluminijum-hlorid, bor-trifluorid i antimonov pentafluorid koordinirani na atomu karbonilnog kiseonika, jer je osnovniji od susjednog atoma klora. Elektrofilno sredstvo u reakciji aciliranja aromatičnih jedinjenja je ili ovaj donor-akceptorski kompleks ili acil kation nastao tokom njegove disocijacije.

Može se pretpostaviti da je polagani stadij reakcije napad jednog od tri elektrofila (RCO +, RCOCl. AlCl3, RCOCl. Al2Cl6) na arenu, što dovodi do -kompleks. Učinkovitost ovih acilirajućih čestica ovisi o prirodi supstrata, acilhalogenida i rastvarača, kao i o količini korištenog katalizatora.

U aciliranju arena s acil halidima, kataliziranim kloridom ili aluminijum-bromidom u polarnim aprotičnim rastvaračima (nitrobenzen, nitrometan, itd.), Sredstvo za aciliranje je acil kation, dok je u mediju niske polarnosti (metilen hlorid, dikloroetan ili tetrahloroetan) ... Priroda acilhalogenida također utječe na stvaranje i stabilnost acilnih soli. Mehanizam Friedel-Craftsove acilacije arena pod dejstvom kompleksa donor-akceptor

opisan sljedećim dijagramom:

Aromatični keton je više jaka baza Lewis je od acil halogenida i tvori stabilni kompleks sa AlCl3 ili nekom drugom Lewisovom kiselinom. Zbog toga je za aciliranje aromatičnih spojeva s acil halidima potrebna nešto više ekvimolarne količine katalizatora, dok je za acilaciju anhidridima kiseline potrebna dva mola katalizatora (jer sadrže dva atoma kiseonika karbonila). Keton se izoluje razgradnjom njegovog kompleksa sa AlCl3 vodom ili hlorovodoničnom kiselinom.

Friedel-Craftsova acilacija potpuno je lišena onih nedostataka koji su svojstveni reakciji alkilacije. Tijekom aciliranja uvodi se samo jedna acilna skupina, jer aromatični ketoni ne ulaze u daljnje reakcije (baš kao i drugi areni koji sadrže jake grupe za povlačenje elektrona: NO2, CN, COOR). Još jedna prednost ove reakcije u odnosu na alkilaciju je odsustvo preslagivanja u acilacijskom sredstvu. Pored toga, acilaciju ne karakteriziraju reakcije disproporcije proizvoda reakcije.

Bibliografija

reakcija supstitucije aromatičnih molekula

1.Kurtz A. L., Livantsov M. V., Livantsova L. I. Elektrofilna supstitucija u aromatičnoj seriji: Metodološki razvoj za studente treće godine.-Moskva, 1997.

2.Dneprovsky A.S. itd. Teorijske osnove organska hemija/ A.S. Dneprovsky, T.I. Temnikova: Udžbenik za univerzitete.- 2. izd., Revidirano. - L .: Hemija, 1961. - 560-ih.

3.Terney A. Moderna organska hemija, svezak 1: Udžbenik.-Mir, 1981.-680-te.

.Reutov O.A., Kurtz A.L., Butin K.P. Organska hemija: Udžbenik - Moskva: Moskovski državni univerzitet, 1999. - 560s.

.Sykes P. Mehanizmi reakcija u organskoj kemiji. Per. sa engleskog izd. Prof. Varshavsky M. Ed. 3., M., "Hemija", 1977. - 320s.

Za reakcije elektrofilne supstitucije S E najkarakterističnije su one napuštajuće grupe koje mogu postojati u državi s neispunjenom valentnom školjkom.

Takva skupina može biti proton, ali njena pokretljivost ovisi o kiselosti. U zasićenim alkanima vodonik je neaktivan. Supstitucija vodika dolazi lakše u onim položajima gdje je dovoljno kiseo, na primjer, the-položaj karbonilne skupine ili protona na acetilenskoj vezi. Važna vrsta reakcije S E je anionsko cijepanje koje uključuje prekidanje veze ugljik-ugljik, pri čemu je odlazeća skupina ugljik. Posebno sklon reakcijama S E organometalna jedinjenja.

Mehanizmi alifatske elektrofilne supstitucije

Alifatski mehanizam S E Za razliku S N nedovoljno proučen. Postoje četiri vrste mehanizama S E : S E 1, S E 2 (sa stražnje strane), S E 2 (sprijeda), S i ... Bimolekularni mehanizam S E je slično S N 2 u smislu da se nova veza uspostavlja istovremeno s prekidom stare. Međutim, ovdje postoji značajna razlika.

AT S N 2, nukleofil dolazi sa svojim elektronskim parom i, budući da su elektronski parovi međusobno odbojni, on može doći samo sa stražnje strane u odlazni elektronski par. U elektrofilnoj supstituciji, upražnjena orbitala može se približiti straga privlačeći elektronski par i sprijeda. Stoga se teoretski razmatraju dva moguća mehanizma.

S E 2 (s prednje strane)

S E 2 (straga)

Postoji treći bimolekularni mehanizam S E , kada dio molekule elektrofila pospješuje odvajanje odlazeće skupine, stvarajući s njom vezu. Takav mehanizam naziva se S i .

Dokazi: Mehanizmi S E 2 i S i nije lako uočiti. Svi oni odgovaraju kinetikama drugog reda. S i i S E Protok 2 (s prednje strane) uz održavanje konfiguracije. S E 2 (sa stražnje strane) teče sa inverzijom konfiguracije. Mehanizam potvrde S E 2 (s prednje strane) je da se na atomima ugljenika u glavi mosta može dogoditi elektrofilna supstitucija.

Monomolekularni mehanizam elektrofilne supstitucije S E 1 je sličan S N 1 i uključuje dvije faze, sporo ionizaciju i brzu rekombinaciju.

Mehanizam dokazivanja S E 1. Jedan od dokaza je kinetika prvog reda u podlozi. Važni su stereohemijski dokazi u reakciji:

Razmjena protona za deuterij odvija se istom brzinom kao i racemizacija, a primjećuje se i kinetički izotopski efekt. Reakcija S N 1 se ne javlja na čelu mosta, ali S E 1 nastavlja se lako, iz čega proizlazi da karbanion ne mora biti ravan, može imati piramidalnu strukturu.

Pri provođenju elektrofilne supstitucije alilnom podlogom može se dobiti proizvod preuređenja:

Ova vrsta procesa je slična S N i može ići na dva načina.

Prvi se nastavlja stvaranjem srednjeg alilnog karbaniona:

Drugi put uključuje elektrofilno dodavanje dvostrukom vezom sa međuoblikom karbokacije i naknadnim uklanjanjem elektrofuge:

Najvažnije reakcije alifatske elektrofilne supstitucije

Reakcije CH kiselina

Ako je u reakcijama elektrofilne supstitucije odlazeća skupina vodik, koji se eliminira u obliku protona, tada se takvi supstrati nazivaju CH-kiselinama. Najvažnije reakcije ove vrste koje se javljaju mehanizmom S E 1 :

Istopijska razmjena vodonika

;

Migracija dvostrukih i trostrukih veza

- Kombinacija sa solima diazonija

U super kiselom okruženju, zamjena vodika može se odvijati mehanizmom S E 2 , stvaranjem jona karbonija:

Organometalne reakcije

Glavne reakcije organometalnih spojeva su protodemetalizacija, halogendemetalacija i remetalacija

Protodemetalling naziva se reakcija zamjene metala u organometalnom spoju vodonikom pod dejstvom kiselina

Halogenirani metal nazvana reakcija supstitucije metala halogenom pod djelovanjem halogena ili interhalogena:

Remetallingnaziva se reakcijom zamjene jednog metala za drugi. I anorganska sol metala i organometalni spoj mogu djelovati kao regent:

Reakcije s heterolitičkim cijepanjem veze ugljik-ugljik

Reakcije koje se događaju s cijepanjem veze ugljik-ugljik, nazvane anionskim cijepanjem, često se odvijaju mehanizmom S E 1 sa srednjim formiranjem karbaniona:

Reakcije anionskog cijepanja konvencionalno su podijeljene u dvije skupine. Prva skupina uključuje procese u kojima karbonilni spojevi djeluju kao odlazeća skupina. Supstrati za ovu reakciju su jedinjenja koja sadrže hidroksil. Najvažnije reakcije ove skupine su: reakcija retroaldola, cijepanje cijanohidrina, cijepanje tercijarnih alkoholata. Druga skupina reakcija anionskog cijepanja naziva se acilsko cijepanje, jer se elektrofuga cijepa u obliku karboksilne kiseline ili njenog derivata. Supstrati u ovoj grupi su karbonilni spojevi, a postupak započinje nukleofilnim dodavanjem baze karbonilnoj grupi:

Najvažnije reakcije ovog tipa: cijepanje β-ketoestera i β-diketona (cijepanje kiselina bazama), haloformna reakcija, reakcije dekarboksilacije soli karboksilne kiseline.

Reakcije elektrofilne supstitucije tipične su za aromatske, karbocikličke i heterocikličke sisteme. Kao rezultat delokalizacije p-elektrona u molekulu benzena (i drugim aromatičnim sistemima), gustina p-elektrona raspoređena je ravnomjerno na obje strane ciklusa. Takva zaštita p-elektronima prstenastih atoma ugljenika štiti ih od napada nukleofilnim reagensima i, obratno, olakšava mogućnost napada elektrofilnim reagensima.

Ali za razliku od reakcija alkena s elektrofilnim reagensima, interakcija aromatičnih spojeva s njima ne dovodi do stvaranja adicijskih proizvoda, jer bi u ovom slučaju bila poremećena aromatičnost spoja i njegova stabilnost bi se smanjila. Očuvanje aromatičnosti je moguće ako elektrofilna čestica zamijeni kation vodika.

Mehanizam reakcija elektrofilne supstitucije sličan je mehanizmu reakcija elektrofilnog dodavanja, jer postoje opći zakoni koji reguliraju tok reakcija.

Opšta shema mehanizma reakcija elektrofilne supstitucije S E:

U prvoj fazi reakcije, p-kompleks s elektrofilnom česticom (brzi stupanj), koja se zatim pretvara u s-kompleks(usporena faza) zbog formiranja s-vezujući jedan od atoma ugljenika sa elektrofilnom česticom. Za obrazovanje s-vezom s elektrofilnom česticom, par elektrona "izbija" iz konjugacije, a rezultirajući proizvod dobiva pozitivan naboj. AT s-kompleksaromatičnost je narušena, jer je jedan od atoma ugljenika u sp 3-hibridizaciji, a četiri elektrona i pozitivan naboj se delokalizuju na ostalih pet atoma ugljenika.

Za regeneraciju termodinamički povoljnog aromatičnog sistema dolazi do heterolitičkog cijepanja veze C sp 3 -H. Kao rezultat, H + jon se odvaja, a par vezanih elektrona odlazi da obnovi sistem konjugacije, dok se hibridizacija atomskih orbitala od sp 3 do sp 2 mijenja na atomu ugljenika koji se odvojio od protona. Mehanizam reakcija nitriranja, sulfoniranja, halogeniranja, alkilacije, aciliranja aromatičnih spojeva uključuje dodatni stupanj koji nije naznačen u općoj shemi - stupanj stvaranja elektrofilne čestice.

Jednadžba reakcijenitriranjebenzen ima oblik:

U reakcijama nitriranja nastaje elektrofilna čestica kao rezultat interakcije dušične i sumporne kiseline, što dovodi do stvaranja nitronijevog kationa NO 2 +, koji zatim reaguje sa aromatičnim spojem:

U molekulu benzena svi atomi ugljika su ekvivalentni; kod jednog od njih dolazi do supstitucije. Ako u molekuli postoje supstituenti, tada se reaktivnost i smjer elektrofilnog napada određuju prirodom ovog supstituenta. Uticajem na reaktivnost a na smjeru napada sve su zamjene podijeljene u dvije skupine.

Orijentacije prve vrste... Ovi supstituenti olakšavaju elektrofilnu supstituciju u odnosu na benzen i usmjeravaju dolaznu skupinu na orto i para položaj. Uključuju elektro-donatorske supstituente koji povećavaju gustinu elektrona u jezgri benzena. Kao rezultat njegove preraspodjele na položaje 2,4,6 (orto- i para-položaji) nastaju djelomični negativni naboji, što olakšava vezivanje elektrofilne čestice na te položaje formiranjem s-kompleks.

Orijentacije druge vrste... Ovi supstituenti ometaju reakcije elektrofilne supstitucije u odnosu na benzen i usmjeravaju ulaznu grupu na jedan od meta-položaja. Uključuju supstituente koji povlače elektron i koji smanjuju gustinu elektrona u benzenskom prstenu. Kao rezultat njegove preraspodjele na položajima 3.5 (meta-položaj), djelimični negativni naboji i vezanje elektrofilne čestice u obliku s-kompleks ide u teškim uslovima.

Atomi halogena usmjeravaju elektrofilnu česticu u orto- ili para-položaje (zbog pozitivnog mezomernog učinka), ali u isto vrijeme kompliciraju reakciju, jer su supstituenti za povlačenje elektrona (-I\u003e + M). Reakcije halogeniranih derivata benzena sa elektrofilnim reagensima odvijaju se u teškim uvjetima.

U reakcijama sulfonacija ulogu elektrofilne čestice ima molekul SO 3 nastao kao rezultat reakcije: 2H 2 SO 4 «SO 3 + H 3 O + + HSO 4 -. Atome sumpora u ovoj molekuli karakterizira snažni deficit elektronske gustine i prisustvo djelomičnog pozitivnog naboja, pa se stoga atom S, kao elektrofil, mora vezati za atom ugljika benzenskog prstena toluena.

Metilna skupina u toluenu orijentacija je prve vrste i, kao supstituent koji donira elektron, olakšava reakciju supstitucije i usmjerava ulaznu skupinu na orto i para položaje. U praksi se supstitucijski proizvodi također formiraju u meta položaju, ali je njihov broj znatno manji od količine supstitucijskih proizvoda u orto-para položaju.

Halogenizacija benzen i mnoga aromatična jedinjenja delovanjem samog halogena javljaju se samo u prisustvu katalizatora kao što su ZnCl 2, AlCl 3, FeBr 3 itd. Lewisove kiseline su obično katalizatori. Između atoma metala i atoma halogena stvara se veza u skladu sa donor-akceptorskim mehanizmom, što uzrokuje polarizaciju molekule halogena, pojačavajući njegov elektrofilni karakter. Rezultirajući adukt može proći disocijaciju s formiranjem složenog aniona i halogenog kationa, koji dalje djeluje kao elektrofilna čestica:

Vodene otopine HO-Hal-a u prisustvu jakih kiselina mogu se takođe koristiti kao sredstva za halogeniranje. Stvaranje elektrofilne čestice u ovom slučaju može se objasniti sljedećim reakcijama:

Mehanizam dalje interakcije kationa Br + ili Cl + ne razlikuje se od mehanizma nitriranja kationima NO 2 +. Razmotrimo mehanizam reakcije na primjeru bromiranja anilina (ograničavamo se na stvaranje monosupstituiranih proizvoda). Kao što znate, anilin raspada bromnu vodu, na kraju formirajući 2,4,6-tribromanilin, koji se oslobađa u obliku bijelog taloga:

Rezultirajuća elektrofilna čestica napada p-elektrone benzenskog prstena, formirajući p-kompleks. Iz rezultirajućeg p-kompleksa, dva glavna s -kompleksi, u kojima se veza ugljenik-brom javlja na orto- i para-pozicijama prstena. U sljedećoj fazi uklanja se proton, što dovodi do stvaranja monosupstituiranih derivata anilina. U suvišku reagensa, ovi se postupci ponavljaju, što dovodi do stvaranja dibromo i tribromo derivata anilina.

Alkilacija(zamjena atoma vodonika alkilnim radikalom) aromatičnih spojeva vrši se njihovom interakcijom s haloalkanima (Friedel-Craftsova reakcija). Reakcija primarnih alkil halogenida, na primjer CH 3 Cl, sa aromatičnim jedinjenjima u prisustvu Lewisovih kiselina malo se razlikuje po svom mehanizmu od reakcija halogeniranja. Razmotrimo mehanizam na primjeru metilacije nitrobenzena. Nitro grupa, kao orijentant druge vrste, deaktivira benzenski prsten u reakcijama elektrofilne supstitucije i usmjerava ulaznu skupinu u jedan od meta-položaja.

Općenito, jednadžba reakcije je:

Stvaranje elektrofilnih čestica nastaje kao rezultat interakcije haloalkana s Lewisovom kiselinom:

Rezultirajući metil kation napada p-elektrone benzenskog prstena, što dovodi do stvaranja p-kompleksa. Rezultirajući p-kompleks se zatim polako pretvara u s-kompleks (karbokacija), u kojem se veza između metilnog kationa i ugljika u prstenu javlja uglavnom na položajima 3 ili 5 (tj. na meta-položajima, u kojima djeluju djelomični negativni naboji zbog elektroničkih efekata nitro skupine). Završna faza je uklanjanje protona iz s-kompleks i obnova pridruženog sistema.

Alkeni ili alkoholi se takođe mogu koristiti kao alkilirajuća sredstva u alkilaciji benzena umjesto alkil halogenida. Za stvaranje elektrofilne čestice, karbokacije, mora biti prisutna kiselina. Mehanizam reakcije u ovom će se slučaju razlikovati samo u fazi stvaranja elektrofilne čestice. Razmotrimo ovo na primjeru alkilacije benzena propilenom i propanolom-2:

Stvaranje elektrofilnih čestica:

U slučaju upotrebe propilena kao reagensa, nastajanje karbokacije nastaje kao rezultat dodavanja protona (prema pravilu Markovnikova). Kada se propanol-2 koristi kao reagens, nastajanje karbokacije nastaje kao rezultat uklanjanja molekule vode iz protoniranog alkohola.

Rezultirajući izopropilni kation napada p-elektrone benzenskog prstena, što dovodi do stvaranja p-kompleksa, koji se zatim pretvara u s-kompleks oštećene arome. Naknadno uklanjanje protona dovodi do regeneracije aromatičnog sistema:

Reakcije acilacija (supstitucija H + katjona za acil grupa R-C + \u003d O) se javljaju na sličan način. Razmotrimo primjer reakcije aciliranja metoksibenzena, čija se jednadžba može predstaviti na sljedeći način:

Kao i u prethodnim slučajevima, elektrofilna čestica nastaje kao rezultat interakcije kiselog klorida sirćetna kiselina sa Lewisovom kiselinom:

Rezultirajući katjon acilijuma prvo tvori p-kompleks, od kojeg uglavnom dva s-kompleksi u kojima se formira s-veza između prstena i elektrofilne čestice javlja se uglavnom u orto i para položaju, jer u tim položajima djeluju djelomični negativni naboji zbog elektroničkog učinka metoksi skupine.

Aromatični heterocikli također prolaze kroz reakcije elektrofilne supstitucije. U ovom slučaju, petočlani heterocikli - pirol, furan i tiofen - lako ulaze u reakcije S E, budući da su p-višak sistema. Međutim, prilikom provođenja reakcija s tim spojevima, potrebno je uzeti u obzir njihovu acidofobičnost. Nestabilnost ovih jedinjenja u kiselo okruženje objašnjava se kršenjem aromatičnosti kao rezultat dodavanja protona.

Pri provođenju reakcija, elektrofilna čestica zamjenjuje proton u a-položaju; ako su zauzeta oba a-položaja, tada se zamjena događa na b-položaju. Inače, mehanizam reakcija elektrofilne supstitucije sličan je gore razmatranim slučajevima. Primjer je bromiranje pirola:

Mehanizam reakcije uz učešće aromatičnih heterocikla uključuje sve prethodno razmotrene faze - stvaranje elektrofilne čestice, stvaranje p-kompleksa, njegovu transformaciju u s-kompleks (karbokacija), cijepanje protona, što rezultira stvaranjem aromatičnog proizvoda.

Pri provođenju reakcija elektrofilne supstitucije koje uključuju aromatske sisteme s nedostatkom p, poput piridina i pirimidina, potrebno je uzeti u obzir njihovu početno nižu reaktivnost (nedostatak p-elektronske gustine otežava stvaranje p-kompleksa i njegovu transformaciju u s-kompleks), koji se još više smanjuje kod provođenja reakcija u kiselom mediju. Iako aromatičnost ovih spojeva nije poremećena u kiselom medijumu, protoniranje atoma dušika dovodi do povećanja deficita p-elektronske gustine u ciklusu.

Piridin je sposoban za alkilaciju, sulfonaciju, nitriranje, aciliranje i halogeniranje. Međutim, u većini slučajeva nukleofilni atom dušika, umjesto piridinskih atoma ugljika, stvara vezu s elektrofilnom česticom.

Ako se reakcija odvija u piridinskom prstenu, supstitucija se događa na jednom od b-položaja, u kojem nastaju djelomični negativni naboji.

Pod dejstvom koncentrovane azotne kiseline ili smeše koncentrovane azotne i sumporne kiseline (nitrirajuća smeša), atomi vodonika u jezgri benzena zamenjuju se nitro grupom:

nitrobenzen

Nitraciji prethodi stvaranje elektrofilnog reagensa Ne 2 - nitronijev kation.

U reakciji nitriranja benzena sa nitrirajućom smjesom kation kiseonika (Ne 2 ) nastaje protoniranjem azotne kiseline sa prisutnom koncentriranom sumpornom kiselinom:

Daljnja nitracija se javlja s poteškoćama, jer je nitro skupina supstituent druge vrste i komplicira tok reakcija s elektrofilnim reagensima:

nitrobenzen 1,3-dinitrobenzen 1,3,5-trinitrobenzen

Homolozi benzena (toluen, ksilen) nitriraju se lakše od benzena, jer su alkilne skupine supstituenti prve vrste i olakšavaju tok reakcija s elektrofilnim reagensima:

1,3,5-trinitrobenzen

toluen orto-nitrotoluen para-nitrotoluen

1,3,5-trinitrobenzen

1.2. Reakcije sulfoniranja.

Kada su benzen i njegovi homolozi izloženi koncentrovanoj sumpornoj kiselini ili sumpornom trioksidu, atomi vodonika u jezgri benzena zamenjuju se sulfo grupom:

benzensulfonska kiselina

Mehanizam reakcije

Sulfoniranju prethodi stvaranje elektrofilnog reagensa Hso + 3 - hidrosulfonijev jon:

3H 2 SO 4 → H 3 O + + HSO + 3 + 2 HSO - 4

π-kompleks σ-kompleks

H + + HSO - 4 → H 2 SO 4

Još aktivniji elektrofilni reagens je sumporni trioksid, u kojem postoji deficit gustine elektrona na atomu sumpora:

σ-kompleks

bipolarni jon

Homolozi benzena sulfoniraju se lakše od benzena, jer su alkilne skupine supstituenti prve vrste i olakšavaju tok reakcija s elektrofilnim reagensima:

1.3. Reakcije halogeniranja.

U prisustvu katalizatora Lewisove kiseline (AlCl 3 ; AlBr 3 ; FeCl 3 ; FeBr 3 ; ZnCl 2 ) na sobnoj temperaturi, atomi vodika u jezgri benzena zamijenjeni su atomima halogena:

Štaviše, hlor zamenjuje vodonik u aromatičnoj jezgri aktivnije od broma, i praktički je nemoguće izvršiti jodiranje i fluorisanje arena, zbog nedovoljne aktivnosti joda i prekomerne aktivnosti fluora.

Uloga katalizatora je da stvori pozitivni halogeni ion ili halogeni kompleks sa Lewisovom kiselinom s polarizacijom halogen-halogene veze:

1) formiranje pozitivnog halogenog iona:

2) formiranje kompleksa halogena sa Lewisovom kiselinom sa polarizacijom halogen-halogena veza:

Daljnje halogeniranje događa se s poteškoćama, jer halogeni ometaju reakcije s elektrofilnim reagensima, ali su orto- i para-orijentacijska sredstva:

bromobenzen 1,2-dibromobenzen 1,4-dibromobenzen

Homolozi benzena halogeniraju se lakše od benzena, jer su alkilne skupine supstituenti prve vrste i olakšavaju tok reakcija s elektrofilnim reagensima:

toluen orto-hlorotoluen para-hlorotoluen