Наследственные психические заболевания. Как передаются психические заболевания

О роли дегенерации впервые достаточно определенно высказался Б. Морель (1857). Он привел клинические доказательства о накоплении в вырождающихся семьях различных стигм дегенерации, так что в третьем-четвертом поколениях могут рождаться уже психически больные дети, обнаруживающие, например, признаки dementia praecox (преждевременного слабоумия). Со второй половины XX века изучение роли наследственности в происхождении психозов становится все более значимым. Клинический опыт с развитием генетики как точной науки стал подкрепляться доказательными сведениями о нарушениях структуры тех или иных генов, входящих в состав набора хромосом человека. Однако прямая жесткая связь генетических «поломок» с возникновением психических расстройств была установлена лишь для небольшого количества психических болезней. К ним в настоящее время относятся такие, как хорея Гентингтона (наличие патологического гена на коротком плече хромосомы 4), ряд дифференцированных олигофрений с четкой клинико-генетической диагностикой. В эту группу входят фенилкетонурия (аутосомно-доминантный тип наследования), болезнь Дауна (трисомия хромосомы XXI), болезнь Клайнфельтера (синдром XXY или XXXY), болезнь Мартина - Белл (синдром с ломкой хромосомы 10), синдром «кошачьего крика» (отсутствует часть хромосомы пятой пары), синдром XYY с признаками олигофрении и агрессивного поведения у мужчин.

Участие нескольких генов (их патология) в последнее время доказано в отношении болезни Альцгеймера. Повреждение генов с локализацией в хромосомах 1, 14, 21 приводит к раннему возникновению атрофической деменции с отложением амилоида в структурах мозга и гибелью нейронов. Дефект специфического гена в хромосоме 19 определяет позднее возникновение спорадических случаев болезни Альцгеймера. При большинстве эндогенных психических заболеваний (шизофрения,эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз - МДП) по наследству передается определенный диатез, предрасположенность. Манифестация патологического процесса при этом часто провоцируется психогениями, соматогениями. Например, при шизофрениинаходят изменения в ряде генов - таких, как NRG (8р21-22), DTNBI (6р22), G72 (локус 13q34 и 12q24) и др. Кроме того, в качестве вероятного источника генов, сцепленных с психической патологией, рассматривают различные аллели генов глутаматных рецепторов.

Одним из ранних методов генетического исследования считается генеалогический метод, который заключается в анализе родословной, начиная с самого больного (пробанда). На существенную роль генетических факторов в развитии психозов при этом указывает увеличение частоты патологического признака у ближайших родственников пробанда и уменьшение его частоты у дальних родственников. Большое значение имеют популяционные исследования, в особенности международные многоцентровые.

Близнецовый метод позволяет более точно судить о степени вклада наследственных и средовых факторов в этиологию психозов. Принято считать, что конкордантность отражает вклад генетических факторов в возникновение болезни человека, и, наоборот, дискордантность между однояйцевыми близнецами определяется средовыми факторами. М. Е. Вартанян (1983) привел обобщенные (усредненные) данные по конкордантности однояйцевых близнецов (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) для шизофрении, МДП, эпилепсии (табл. 1).

Таблица 1. Обобщенные данные по конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов для ряда заболеваний, %

Как видно из табл. 1, ни при одном из изученных эндогенных заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100%. Интерпретация данных близнецовой конкордантности сталкивается с рядом трудностей. Например, по мнению психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая гораздо больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию, чем ДБ. Этим объясняются трудности абсолютно точного определения вклада генетических и средовых факторов при эндогенных психозах. В данном отношении помогают разработанные методы семейно-близнецового анализа (В. М. Гиндилис и др., 1978).

Наиболее значимым достижением последнего времени считается полное изучение генома человека, что сделало возможным формирование новой области в психиатрии - молекулярной психиатрии с молекулярно-генетическими исследованиями (ДНК-диагностика). Если раньше, например, у психиатров могли возникать трудности клинического различия между хореей Гентингтона и кататонической шизофренией в силу индивидуальных предпочтений и различия школ исследователей, то теперь возможна точная диагностика хореи Гентингтона с доказательностью поражения ряда локусов в коротком плече хромосомы 4.

Патологическая наследственность, которую получает ребенок от родителей, является ведущим фактором в возникновении психических заболеваний. Наследуется не сама болезнь, а изменения наследственного субстрата молекулы ДНК, при этом имеется склонность к определенному виду заболевания, которое развивается при взаимодействии и наследственности и окружающей среды.

Рассмотрим наследственную предрасположенность при самых распространенных психических заболеваний.

Факторы наследственности шизофрении.

Шизофрения представляет собой заболевание, для которого характерны различные психологические отклонения, связанные с нарушением восприятия, мышления, поведения, эмоциональной сферы, движения. Распространенность этой болезни составляет примерно 1-2%.

Генетика шизофрении изучается с 1916 года. Еще ранее психиатры отметили, что это заболевание статистически чаще встречается в тех семьях, где кто-то страдал от той же болезни. В настоящее время ведущая роль в развитии шизофрении принадлежит генетическим факторам.

Это доказано многочисленными клинико-генеалогическими исследованиями, исследованиями близнецовых пар, изучением приемных детей, которые проводились в разных странах. Во всех случаях были выявлены совпадающие результаты.

В семьях, где имеются больные шизофренией, отмечены накопления повторных случаев этого заболевания. Дети, у которых один из родителей страдал шизофренией, также страдали этим заболеванием в среднем в 15% случаев. Заболеваемость шизофренией у детей, рожденных от родителей, страдающих этой болезнью, колебалась от 35% до 47% (обобщенные данные различных исследований).

У родственников второй степени родства заболеваемость была в несколько раз ниже, чем у родственников первой степени, но в два-три раза превышала заболеваемость в популяции.

При других психических заболеваниях, таких как биполярное аффективное расстройство (по прежней классификации маниакально-депрессивный психоз) и эпилепсия также отмечено накопление повторных случаев заболевания. Статистически чаще заболевание встречается в первой степени родства.

При изучении генетики психических заболеваний выявлено, что у родителей, страдающих какой либо психической болезнью, ребенок не обязательно унаследует ту же самую болезнь. Это может быть другое психическое заболевание.

Например, в семьях где оба или один из родителей страдали шизофренией, дети статистически чаще страдают депрессивным расстройством, алкоголизмом. Это говорит об общих механизмах возникновения и наследования психических заболеваний. Факторы внешней среды могут, как ускорить, так и ослабить генетические механизмы возникновения болезни. 6

Психическое развитие ребенка - это сложный процесс, на который оказывают совокупное влияние наследственность ребенка, внутрисемейный климат и воспитание, внешняя среда, а также большое число социальных и биологических факторов. В данной статье мы попытаемся ответить на вопрос, насколько велико влияние генетических (наследственных) факторов на проявление психологических качеств у психически нормальной личности, а также в развитии психических нарушений.

Как изучают влияние генетических факторов

Существует два научных направления, изучающих влияние генетических факторов на человека. Одно из них направлено на выявление количественного вклада влияния наследственности на возникновение заболевания, другое занимается поиском и выявлением генов, ответственных за возникновение психических расстройств.

Для получения количественной оценки роли наследственности в развитии заболевания, изучаются семьи, в которых часто встречается (накапливается) исследуемое заболевание. Также для получения количественной оценки исследуются близнецовые пары: выявляется, как часто психическим заболеванием страдают оба близнеца (таким способом определяется процент совпадения заболевания - конкордантность ), а также вычисляется разница по этому показателю у однояйцевых и многояйцевых близнецов. Эффективным, хотя и достаточно сложным подходом, является изучение приемных детей с психическими нарушениями, а также их биологических и приемных родителей. Этот подход позволяет разграничить вклад генетических факторов и факторов разделенной (внутрисемейной среды) в развитие изучаемого расстройства.

В результате применения описанных выше подходов ученые могут оценить степень наследуемости того или иного заболевания и рассчитать относительный риск его возникновения у родственников больного и его потомков.

Наследуемость или коэффициент наследуемости - это показатель, отражающий вклад генетических факторов в вариабельность изучаемого признака. Очевидно, что оценить его можно при изучении пар кровных родственников, т.е. людей, имеющих общие гены. Наглядным примером оценки наследуемости является изучение разлученных близнецов. Поскольку такие близнецы воспитывались в разных семьях, то любое сходство между ними в психологических, эмоциональных и поведенческих характеристиках можно считать влиянием генетических факторов, количественным выражением которого является коэффициент наследуемости. Подчеркнем, что наследуемость нельзя отождествлять с генетической предрасположенностью, которую оценивают с помощью других показателей, используя, например, величину относительного риска.

Для выявления генов, связанных с психическим расстройством, ученые исследуют изолированные социальные сообщества, в которых накапливается это расстройство. Например, ряд исследований такого рода проводили среди жителей тихоокеанских островов, а также в закрытых от внешнего мира религиозных общинах. Преимуществом таких исследований является возможность установить общего предка и проследить передачу заболевания из поколения в поколение. В результате ученым удается определить участок хромосомы, внутри которого находится ген, связанный (сцепленный) с интересующим исследователя заболеванием.

Другим методом исследования является выбор гена, нарушения в структуре которого предположительно могут вызвать развитие заболевания (такой ген называют "ген-кандидат"), и изучение того, насколько его полиморфизм связан с развитием исследуемого заболевания.

Что такое полиморфизм гена? Известно, что каждый ген может быть представлен множеством форм, их называют полиморфными вариантами гена, а само явление обозначают термином молекулярно-генетический полиморфизм . Полиморфизм обусловлен изменениями в последовательности нуклеотидов в ДНК гена, представленными различными вариантами. Это может быть замена одного нуклеотида на другой, или удаление последовательности нуклеотидов (делеция), или изменение числа повторяющихся последовательностей нуклеотидов. Такие изменения могут не оказывать влияния на активность (экспрессию) гена, т.е. не иметь каких-либо последствий для организма, связанных с изменением биохимической активности. В других случаях замены нуклеотидов или изменение числа их повторяющихся последовательностей могут оказывать влияние на синтез соответствующего фермента, и тогда различия между людьми с разными полиморфными вариантами гена будут проявляться уже на биохимическом уровне. Как правило, эти различия не являются причиной развития каких-либо заболеваний. Но, как будет показано далее на примере фермента моноаминооксидазы (МАО), активность фермента может быть связана с некоторыми особенностями психики.

Что известно о роли генетических факторов в психических проявлениях

Спектр психических проявлений достаточно широк. Психически нормальные люди отличаются друг от друга по различным психологическим характеристикам. При этом можно с уверенностью сказать, что примерно у половины здоровых людей выраженность отдельных психологических характеристик может достигать промежуточного состояния между нормой и психическим нарушением (такое состояние в медицине называют "уровнем акцентуации"). Акцентуацией называют своеобразное заострение отдельных эмоциональных и поведенческих черт у человека, которое, тем не менее, не достигает уровня расстройства личности (психопатии). Грань между акцентуацией и психопатией очень размыта, поэтому врачи при постановке больному диагноза "расстройство личности" ориентируются на возможности для адаптации человека с такими нарушениями в обществе. Чтобы проиллюстрировать разницу между здоровым человеком и человеком с психическим расстройством, сравним людей с параноическим складом личности и параноидных психопатов. Параноические личности - это люди, для которых характерны своенравность, отсутствие чувства юмора, раздражительность, чрезмерная добросовестность, нетерпимость к несправедливости. При параноидном расстройстве личности основными симптомами заболевания являются: постоянное недовольство чем-либо, подозрительность, воинственно-щепетильное отношение к вопросам прав личности, тенденция к переживанию своей повышенной значимости, склонность к своеобразному толкованию событий. Практически каждый из нас сталкивался с подобными людьми в своей жизни и может вспомнить, в какой мере окружающие могут мириться с их поведением или отвергать их.

За акцентуацией психических проявлений следуют так называемые пограничные расстройства, к которым относят неврозы, психогенные депрессии, расстройства личности (психопатии). Замыкают этот спектр болезней эндогенные (т.е. обусловленные влиянием внутренних факторов) психические заболевания, наиболее распространенными из которых являются шизофрения и маниакально-депрессивный психоз.

Кроме перечисленных выше отклонений, дети могут страдать заболеваниями, возникающими из-за различных нарушений в созревании психических функций (такие нарушения медики называют неадаптивными или дизонтогенетическими формами развития). Данные нарушения приводят к неадекватному интеллектуальному и эмоциональному развитию ребенка, которое может выражаться в различных проявлениях умственной отсталости, гиперактивности, криминогенном поведении, дефиците внимания (повышенной отвлекаемости), аутизме.

Рассмотрим, какую роль играют генетические факторы во всех перечисленных выше случаях и что известно о генах, с которыми могут быть связаны психологические признаки человека, а также развитие психических заболеваний.

Психологические особенности человека

Личность и психика любого человека представляет собой уникальное сочетание различных свойств, формирующихся под воздействием множества факторов, среди которых наследственность далеко не всегда играет ведущую роль. Тем не менее, ученые всего мира уже давно пытаются ответить на вопрос: какие именно свойства личности человека определяются наследственностью, и насколько внешние факторы способны преодолеть генетические в формировании психологического склада личности.

Одним из первых на этот вопрос попытался дать ответ английский исследователь лорд Гальтон. Его книга "Наследственность гениальности", увидевшая свет в конце 19-ого века, по праву считается одной из первых серьезных работ в данной области медицинского знания.

В 20-ом веке складывается и развивается новая отрасль науки - психогенетика (в западной науке ее называют генетикой поведения), а также начинается изучение генетической составляющей основных психических заболеваний - шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. В конце 80-х годов прошлого века появляются первые работы, посвященные молекулярно-генетическим исследованиям шизофрении, а в 1996 году ученым впервые удается обнаружить гены, определяющие темперамент человека.

Согласно современным научным исследованиям генетические факторы играют значительную роль в формировании психологических свойств личности человека. Так, ученые считают, что основные психологические черты человек наследует у своих родителей на 40-60%, а интеллектуальные способности наследуются на 60-80%. Более подробное представление о наследуемости интеллекта дано в статье М.В. Алфимовой "Влияние генетической наследственности на поведение ребёнка, изменение влияния с возрастом, влияние наследственности на поведение".

В настоящее время ученые всего мира активно изучают молекулярно-генетические основы поведения человека, а также ведут поиск генов, связанных с развитием психических заболеваний. Стратегия поиска таких генов основывается на использовании свойств молекулярно-генетического полиморфизма, о котором ранее уже шла речь, а также на психобиологической модели, которая была предложена известным американским психологом Р. Клониджером. Согласно этой модели, основные черты темперамента тесно связаны с определенными биохимическими процессами, происходящими в мозгу человека.

Например, такая черта темперамента человека, как стремление к поиску новых ощущений, тяга к риску, названная автором "поиск новизны", обусловлена активностью дофаминовой системы мозга, в то время как серотониновая система мозга отвечает за возникновение реакций страха, тревожности в определенных ситуациях и соответствующая черта получила название "избегание вреда".

Дофамин и серотонин - вещества, играющие важную роль в передаче сигналов по нейронным сетям мозга. Иными словами, эти вещества отвечают за возникновение у человека тех или иных реакций на определенную ситуацию: например, обостряют или притупляют чувство опасности. Ученые изучают воздействие данных веществ на психику человека с тем, чтобы определить, насколько соотношение дофамина и серотонина определяет темперамент человека.

Так, участники подобных исследований проходили специальные психологические тесты, позволяющие количественно измерить черты темперамента. Далее генетики определяли разницу в строении гена, участвующего в обмене серотонина или дофамина у этих людей, и сравнивали выраженность психологических различий у носителей разных генетических вариантов. В качестве гена-кандидата при изучении "поиска новизны" рассматривали ген рецептора дофамина четвертого типа DRD4. В этом гене был обнаружен полиморфизм, проявляющийся в изменении числа нуклеотидных повторов - у разных людей это число варьировало от 4 до 7. Оказалось, что лица, имеющие форму гена (аллель) с числом повторов 7, отличались большей тягой к "поиску новизны", чем лица с числом повторов, равным 4. Такой вывод исследований позволяет говорить о том, что в среднем обладатели аллеля 7 более любознательны и экстравагантны, более импульсивны и раздражительны, а также чаще склонны нарушать мешающие им правила.

При исследовании гена, отвечающего за перенос серотонина, ученые также выявили, что изменения в его структуре могут отражаться на психике человека. Оказалось, что активность этого гена обусловлена числом нуклеотидных повторов в его структуре, что в конечном итоге влияет на уровень поступления серотонина в мозг. Были найдены 2 аллеля этого гена, которые обозначают как длинный и короткий. При изучении темперамента у носителей разных аллелей было обнаружено, что носители короткого аллеля являются более тревожными людьми по сравнению с носителями длинного аллеля.

Известно, что любой ген имеет 2 аллеля, полученные по одному от каждого из родителей. Человек, носитель гена с двумя короткими аллелями, будет достаточно сильно отличаться по своим психологическим качествам от носителя гена с двумя длинными аллелями. Темперамент таких людей будет сильно различаться: доказано, что в среднем носители двух длинных аллелей менее тревожны, более агрессивны и обладают большей выраженностью шизоидных черт.

Полиформизм другого гена (ген моноаминооксидазы А (МАОА)), также влияющего на серотониновый обмен в мозгу человека, напрямую связан с такими характеристиками темперамента как агрессивность, враждебность и импульсивность. Учеными-генетиками было обнаружено несколько полиморфных вариантов этого гена, различающихся по длине, которые обозначают как 1, 2, 3, 4 в зависимости от его длины. Для аллелей 2 и 3 гена характерно увеличение активности соответствующего фермента, а для аллелей 1 и 4 - ее снижение, что указывает на существование определенной длины аллеля, которая является оптимальной для регуляции активности фермента серотонина.

Для получения данных о том, насколько полиформизм этого гена влияет на психику человека, было проведено уникальное исследование. Изучались группы детей мужского пола - обладателей определенной формы гена МАОА. Наблюдение за ними проводилось от рождения до совершеннолетия. Генетики изучали детей, которые росли в неблагополучных семьях, с целью определить, почему одни из них при неправильном совершают асоциальные поступки, а другие - нет. Оказалось, что носители генетического варианта, связанного с высокой активностью фермента серотонина, в целом несклонны к асоциальному поведению, даже если они росли в неблагополучных семьях.

Приведенные примеры являются достаточно убедительной иллюстрацией того, насколько серьезное влияние оказывает множественность форм генов (молекулярно-генетический полиморфизм) на формирование черт личности человека. Однако следует отметить, что каждый из упомянутых выше генов вносит лишь небольшой вклад в проявление отдельного психологического признака. Например, влияние полиморфизма гена, отвечающего за перенос серотонина, на выраженность тревожности у человека составляет всего 3-4%. Ученые считают, что за возникновение того или иного психологического признака отвечают не менее 10-15 генов, при этом формирование психического расстройства (или же устойчивой черты темперамента, например, агрессивности) возможно лишь при условии возникновения целого ряда генетических изменений у человека.

Расстройства психического развития

Рассмотрим теперь непосредственно нарушения психического развития у детей и попытаемся ответить на вопрос, существует ли генетическая предрасположенность к возникновению такого рода нарушений.

Одним из проявлений нарушений психического развития ребенка, которое может быть обусловлено генетическими факторами, является неспособность к обучению. Наиболее подробно влияние генетики изучено для одной из форм дислексии, которая связана со специфической неспособностью к чтению, в частности, неспособностью сопоставить написанные и произнесенные слова. Такая форма дислексии может передаваться по наследству, и в настоящий момент ведутся активные поиски гена, отвечающего за возникновение этого нарушения. На сегодняшний день получены доказательства того, что один из участков хромосомы 6 может быть связан с этой формой дислексии.

Такое заболевание, как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), диагностируемое у 6-10% детей, также обусловлено генетическими изменениями. Проявлениями этого синдрома являются двигательное беспокойство, легкая отвлекаемость, импульсивность поведения ребенка. Данное расстройство чаще всего возникает в случае генетической предрасположенности ребенка: так, по мнению исследователей, наследуемость СДВГ составляет от 60 до 80%. Изучение приемных детей, страдающих этим синдромом, показало, что у их биологических родственников он отмечался чаще, чем у приемных родителей. Следует отметить, что СДВГ часто сочетается с другими психическими нарушениями, например, асоциальным поведением, упомянутой выше дислексией, что позволяет делать выводы о наличии общих генетических основ у этих расстройств.

Действительно, изменения в строении отдельных генов могут влиять на возникновение у человека синдрома дефицита внимания, а также депрессии и импульсивности поведения. При этом ученые утверждают, что данные генетические нарушения чаще всего передаются ребенку от одного из родителей.

Аутизм - достаточно редкое, но тяжелое психологическое заболевание - также является генетически наследуемым. Проявляется аутизм достаточно рано - как правило, этот диагноз ребенку ставят в первые 3 года жизни. Частота встречаемости этого заболевания составляет около 0.02%, а основными его симптомами являются нарушение социального развития, отсутствие или недоразвитие речи, необычные реакции на внешнюю среду и ярко выраженная стереотипность в поведении.

Роль генных изменений в развитии аутизма очень высока, что доказывается такими фактами, как, например, высокий процент совпадения этого заболевания у близнецов. Доказано, что в 90% случаев аутизмом заболевают оба близнеца. Однако, по мнению многих исследователей, психологические отклонения, характерные для аутизма, могут встречаться и у нормальных людей - вынесение диагноза "аутизм" определяется только степенью выраженности этих отклонений.

Развитие этого заболевания обусловлено нарушениями в структуре сразу нескольких генов - от 2-х до 10-ти, которые предположительно расположены на хромосомах 5, 15, 16, 17. Также имеются сведения о том, что причиной аутизма могут стать нарушения в строении генов серотониновой и глютаминовой систем мозга человека.

Шизофренические и аффективные расстройства

Многочисленные исследования показали, что генетические факторы играют значительную роль в развитии таких психических заболеваний как шизофрения и маниакально-депрессивный психоз. К такому выводу привели длительные исследования семей, близнецовых пар, а также приемных детей, страдающих этими психическими расстройствами.

Зачастую неспециалисты в этой области полагают, что шизофрения возникает в раннем возрасте, однако это не совсем так. Действительно, наиболее тяжелые формы этого заболевания проявляются с детства, однако их число не превышает 5% от всех случаев. В остальных случаях средний возраст начала заболевания варьирует от 20 до 33 лет. Принято считать, что в развивающихся странах люди заболевают шизофренией в более раннем возрасте, чем жители развитых стран. Однако, согласно данным исследований, в США этот показатель равен 21±6 лет, а, например, в Германии и Дании - 33±9 лет. По данным Всемирной организации здравоохранения в Москве средний возраст возникновения шизофрении составляет 32±9 лет. Эти цифры, возможно, завышены, поскольку при расчете за нижнюю границу брали 18 лет, а не 15, как в других странах. По другим данным, полученным в рамках не эпидемиологических, а научных исследований, средний возраст начала заболевания шизофренией у жителей Москвы несколько ниже - 22±7 лет. Также отмечено, что мужчины заболевают шизофренией в более молодом возрасте, чем женщины.

Заболеваемость шизофренией в большой степени связана с генетическими факторами и передается по наследству. Оценка вероятности наследования шизофрении имеет очень высокий процент - от 68 до 89%. Однако реальный риск развития этого заболевания (даже при наличии генетической предрасположенности) намного ниже - даже у одно-яйцевых близнецов он составляет только 48%. Риск возникновения шизофрении у ребенка, имеющего одного больного родителя - 13%, при обоих больных родителях - 46%. Если больны родственники второй степени родства (бабушки, дедушки, дяди, тети), то величина риска развития шизофрении составляет всего 4-5%.

Для анализа степени наследуемости шизофрении проводят различного рода исследования. В целом такие исследования подтверждают факт, что у детей, рожденных от больных шизофренией родителей, риск развития этого заболевания выше, чем у детей, чьи родители психически здоровы.

В частности, проводилось изучение детей, рожденных от больных шизофренией родителей и впоследствии усыновленных здоровыми семьями. Обследование показало, что у таких детей вероятность развития заболевания была на уровне 10%, в то время как у биологических детей их приемных родителей эта вероятность составляла 1,5%.

В другом исследовании изучалось психическое состояние приемных детей, от которых отказались больные шизофренией родители. Было обнаружено, что у этих детей гораздо чаще возникали пограничные расстройства (например, расстройства личности) по сравнению с детьми, биологические родители которых были психически здоровы.

Несмотря на то, что за возникновение шизофрении чаще всего отвечают генетические факторы, не стоит забывать и про влияние внешних воздействий на развитие этого заболевания. Многие ученые придают большое значение роли внешней среды в развитии шизофрении у больного. На сегодняшний день исследователями выделено несколько не относящихся к генетике факторов, влияние которых увеличивает риск возникновения шизофрении: рождение в зимние месяцы, рождение в густонаселенной местности, вирусные инфекции, осложненные беременность и роды, и некоторые психосоциальные факторы, например, эмиграция.

Связь возникновения шизофрении с осложненными беременностью и родами является одним из аргументов в пользу теории возникновения шизофрении, основывающейся на дефектах развития. Согласно этой теории последующее развитие шизофрении обусловлено поражением головного мозга, которое имеет место в определенный период развития плода или непосредственно после рождения ребенка.*

Поиску генов шизофрении посвящены многочисленные исследования, но пока все результаты носят предварительный характер. В частности, были обнаружены специфические участки на хромосомах 1, 6, 8, 13 и 22, где с большой вероятностью могут быть расположены эти гены. Более конкретные данные были получены в результате исследований связи данного заболевания с изменениями генной структуры нескольких генов кандидатов: так, у больных шизофренией чаще встречаются определенные полиформные варианты генов рецептора серотонина, рецептора дофамина и СОМТ, однако эти же генные изменения связаны, как уже упоминалось, и с проявлением некоторых других психологических признаков и психических нарушений.

Несколько слов необходимо сказать и о таком эндогенном психическом расстройстве как маниакально-депрессивный психоз. В международной классификации психических болезней (МКБ-10) его рассматривают в рубрике "аффективные расстройства" и обозначают как биполярное расстройство. Для течения этого заболевания характерно наличие маниакальных и депрессивных состояний. Популяционный риск заболевания маниакально-депрессивным психозом составляет 0,3-1,5%, однако риск его возникновения у родственников больных выше, чем популяционный. Наследуемость этой болезни составляет от 30 до 80%. Вероятность развития заболевания для одно-яйцевых близнецов достигает 65%, для многояйцевых - 14%. Однако, накопление этого заболевания в семьях встречается достаточно редко. Молекулярно-генетические исследования маниакально-депрессивного психоза позволяют предположить, что соответствующий ему ген находится на хромосоме 18.

Если в картине маниакально-депрессивного психоза возникают только депрессивные состояния, то его обозначают как депрессия. Риск возникновения депрессии у женщин составляет 12-20%, что несколько выше, чем у мужчин (9-12%). Риск заболевания депрессией для родственников первой степени родства составляет 5-25% и совпадает с популяционным риском, что позволяет сделать вывод о фактическом отсутствии генетической предрасположенности к этому заболеванию. Тем не менее, показатель наследуемости этого заболевания достаточно высок и изменяется в достаточно узком интервале 70-79%. При изучении близнецовых пар обнаружено, что вероятность совпадения заболевания для одно-яйцевых близнецов составляет 40%, а для многояйцевых - 17%.

Изучение приемных детей, имевших кровных родственников, страдавших депрессиями, также подтверждает влияние генетических факторов на развитие этого заболевания. Так, было отмечено, что биологические родители приемных детей с аффективными расстройствами часто злоупотребляли психоактивными веществами.

За последние три десятилетия были получены данные о том, как нарушения в серотониновой системе человеческого мозга влияют на развитие депрессии. Ученые считают, что аномалии обмена серотонина в мозге обусловливают основной симптом данного заболевания - собственно депрессию, а также тревожность. В связи с этим молекулярно-генетические исследования депрессии направлены на поиск нарушений в генах, отвечающих за обмен серотонина в организме человека.

Заключение

Практические выводы, которые мы можем сделать, опираясь на представленные цифры и факты, заключаются в следующем - обладание информацией о наличии психических заболеваний в родословной приемного ребенка поможет приемным родителям предвидеть потенциальные трудности в и возможно их избегнуть.

Если вы обнаруживаете, что в семье приемного ребенка были случаи психических заболеваний, не стоит сразу пугаться этой информации - целесообразнее получить консультацию у врача-генетика о степени риска развития этого заболевания у ребенка. Помните, что хотя психические отклонения и передаются по наследству, не менее сильное влияние, чем генетические факторы, на развитие заболевания оказывает среда, в которой растет ребенок - уровень образования, социальное окружение ребёнка, школа, и в особенности влияние родителей и общесемейный климат. Различные психические и поведенческие отклонения у детей возникают именно в детских домах и домах ребенка, что связано с недостатком внимания к детям в этих учреждениях. Сам факт проживания в семье, а не в условиях учреждения, оказывает решающее воздействие на психическое здоровье ребенка. В качестве примера можно привести результаты одного многолетнего исследования, осуществленного в Израиле. Ученые наблюдали две группы детей, рожденных от больного шизофренией родителя. Дети из одной группы воспитывались в своей родной семье, а дети из другой группы росли в кибуце, где им были обеспечены близкие к идеальным, по мнению основателей кибуцев, условия жизни и воспитания. Однако через 25 лет оказалось, что у воспитанников такого идеального детского дома шизофрения и аффективные заболевания встречались чаще, чем у детей, выросших в семье, пусть даже не совсем благополучной в связи с болезнью родителя.

Первые симптомы психических болезней, например шизофрении, могут проявиться задолго до начала самой болезни. Между их появлением и развитием заболевания может пройти до 10 лет. Характеристика этих симптомов не является предметом данной статьи, поскольку подобные рекомендации должны исходить от психиатра. Тем не менее, следует отметить, что изменение поведения ребенка, общая слабость, нарушения сна, нарушение восприятия, снижение успеваемости в школе должны насторожить родителей и послужить поводом для обращения к соответствующему врачу. В то же время, учитывая общий характер перечисленных признаков, не стоит слишком настороженно относится к их проявлению у ребенка. Реальный повод для беспокойства может возникнуть только в том случае, если у него были больны шизофренией близкие родственники. Если же вы уверены, что у ребенка действительно проявляются симптомы надвигающейся болезни, помните, что, по мнению многих психиатров, раннее вмешательство в развитие психоза является более эффективным, так как способствует лучшей адаптации больного к социальной жизни.

Можно также отметить, что из всех перечисленных психических расстройств наиболее тяжелым представляется шизофрения. Клинические проявления этой болезни очень разнообразны - развитие ее может ограничиться одним приступом, который никак не повлияет на жизнь больного. В наиболее тяжелых случаях шизофрения вызывает необратимые изменения личности, полное устранение из социальной жизни, когда больной не только не может работать, но и перестает следить за своим внешним видом и общаться с окружающими его людьми.

Следует также отдавать себе отчет, что молекулярно-генетические анализы для выявления психических заболеваний являются делом будущего. Если в каком-либо медицинском учреждении вам предложат сделать анализ на шизофрению или другие психические расстройства, имейте в виду, что в лучшем случае это будет определение полиморфизма генов, возможно влияющих на развитие психических отклонений. При этом ни один ученый в настоящее время не может однозначно сказать, какой вклад вносят эти гены в развитие болезни. Также мы рекомендуем очень осторожно относиться к появляющимся время от времени сообщениям в средствах массовой информации, рассказывающим об открытии гена агрессивности, гена клептомании или же очередного гена шизофрении. Данные сообщения являются не более чем неверной интерпретацией обнаружения повышенной частоты встречаемости какого-либо измененного варианта гена-кандидата в группе больных по сравнению с контрольной группой.

В заключение я хочу отвлечься от научного изложения и перейти в плоскость оценки проблемы с точки зрения здравого житейского смысла и тех гуманитарных позиций, на которые встает человек, решающий взять на воспитание ребенка. Связывая свою жизнь с больным ребенком или с ребенком, наследственность которого отягощена тяжелыми психическими болезнями, прежде всего надо признать существование проблемы и быть готовым к ее решению. В такой ситуации разумнее помочь ребенку, а не отталкивать его от себя, тем более, что нарушения детско-родительских отношений только усугубляют проблему. Помните, что влияние наследственности хоть и велико, но не бесконечно, и многие проблемы не связаны с органическими нарушениями психики. Иначе говоря, не стоит обвинять во всем гены и "дурную наследственность". Как сказано в одном иностранном учебнике по психогенетике, гены - это хорошие или плохие карты, выпавшие каждому из нас во многом случайно, а то, как они будут реализованы в игре, зависит от многих окружающих факторов, которые мы в той или иной степени можем держать под контролем.

Обсуждение

Я бы хотел узнать, смогу ли я найти себе жену, которая, не смотря на мои некоторые психические проблемы, родит мне здорового ребенка? И если да, то как же это можно сделать?

04.05.2008 23:38:17, Старков Иван

Вопрос к доктору/госпоже Голимбет:

Насколько понимаю, статья прежде всего написана для потенциальных/состоявшихся приемных родителей, и направлена на их образование, дабы:
1. Помочь им оценить свои силы, т.е. разобраться, какого ребенка им по силам усыновить, лечить, растить;
2. Просветитиь приемных родителей с какими трудностями они столкнуться или могут столкнуться;
3. Объяснить что есть генетика, и что есть среда, и в чем, в конечном счете, причина того, что усыновленный ребенок "не такой", и как помочь ему и себе быть семьей, и справиться с уже существующими либо потенциальными трудностями.

Но, д-р Голимбет:
Одна из основных причин, приводящих к увеличению количества отказных детей, либо количества родителей, лишенных родительских прав - алкоголь и наркотики.
К настоящему времени огромное количество научных публикаций убедительно доказывает, что причиной алкоголизма, также как и наркомании является нарушение работы механизмов регуляции мозга, в значительной степени обусловленное генетическими факторами.

Относятся ли алкоголизм и наркомания к соматическим заболеваниям или к болезням психики? Безусловно сказать что алкоголик болен, потому что у него больна печень, или нога -- профессионально некорректно.
Алкоголизм и наркомания это прежде всего болезнь психики, с нарушением метаболизма тех самых систем нейромедиаторов, которые Вы, уважаемая Вера Евгеньевна, так тщательно и подробно описываете непосвященному читателю в случае шизофрении.

Поэтому вопрос к Вам, д-р Голимбет:
Для кого и зачем вы писали эту статью, если самые важные и животрепещущие вопросы остались за скобками? Вы остались политически корректной на зыбкой почве генетических причин сиротства, но тем самым погрешили против профессиональной честности. Вы не поможете своей публикацией приемным родителями. На данный момент своим именем и публикацией вы успокоите их тревогу, но тем самым ими не будут предприняты меры и шаги, которые помогут им защитить себя и своего ребенка в будущем.

27.08.2003 02:59:01, А.

Est" esche "substances of abuse" -- alcohol, drugs. Eto tozhe psihika, i samaya ser"eznaya problema sredi prichin, privodyaschih k detyam bez roditelej.

26.08.2003 20:13:41, ****

***************************
Stat"ya, v tselom, horoshaya: mnogo poleznoj informatsii. Odnako, iz privedennij dannih, delautsya nekorrektnie vivodi: sm. vishe. Fakticheski, eti vivodi menyaut akcent, kotorij sozdautsya citirovaniem dannih.

26.08.2003 18:35:47, *****

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Психиатрия на протяжении долгих лет была в стороне от всех основных отраслей медицины. Пока травматологи делали рентгеновские снимки, а терапевты изучали анализы крови, психиатры просто беседовали со своими пациентами и наблюдали за ними. Теперь на помощь психиатрам приходит генетика с ее современными технологиями.

Генеральный спонсор конкурса - компания : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро ».

«Книжный» спонсор конкурса - «Альпина нон-фикшн »

Психиатрии всегда недоставало объективности. Несколько десятилетий назад пациенту могли сделать электроэнцефалографию или пневмовентрикулографию для исключения неврологического расстройства. А если оно подтверждалось, то пациент переходил в руки нейрохирургов или неврологов. Психиатры продолжали работать с теми пациентами, у кого ничего существенного обнаружить не удалось.

С увеличением и усложнением арсенала медицинских исследований психиатрия вроде бы стала заявлять свои права на применение их на регулярной основе, но на деле это не так. Например, мы знаем, что прогрессирование болезни Альцгеймера сопровождается снижением объема гиппокампов - отделов мозга, связанных с памятью . Также известно, что лечение противодементными препаратами может замедлить потерю гиппокампального вещества . Возникает вопрос: как часто пациенту с деменцией делают МРТ головного мозга с подсчетом объема гиппокампов? Ответ лежит на поверхности: практически никогда.

Психические заболевания не берутся на пустом месте. Часто можно выделить провоцирующий социальный фактор в развитии расстройства, но не надо забывать и о биологических факторах. У каждого из нас есть гены, на основе которых строится сложная жизнь наших клеток, в том числе и нейронов. Для того чтобы понять насколько приложимым к реальности может быть генетическое тестирование в психиатрии, необходимо оценить его эффективность и полезность до внедрения в широкую практику. Нам нужно получить ответы на несколько вопросов. Их примерный список может выглядеть так:

Влияют ли генетические факторы на развитие психических расстройств? Психические расстройства - это большая группа заболеваний, в которой собраны аффективные патологии (депрессия, биполярное аффективное расстройство [БАР], тревожные расстройства), болезни с психотической симптоматикой (шизофрения, состояния спутанности) и нарушения когнитивных функций (умственная отсталость, деменция). Очевидно, что для каждой болезни генетический вклад будет различаться. По этой причине необходимо понять, при каких патологиях он будет максимальным.
Могут ли эти факторы наследоваться, то есть переходить из поколения в поколение? При помощи генетических исследований мы сможем понять происхождение генетических нарушений при психических расстройствах. Передались ли они от родителей, бабушек и дедушек? Или наблюдаемые изменения возникли у самого пациента (мутации de novo )? Только обширные фундаментальные исследования помогут нам найти ответы на эти вопросы.
Можно ли выделить конкретный ген или группу генов, которые оказывают заметное влияние на развитие патологии? Поиски ученых приводят к разным результатам. Они могут найти конкретный ген, отвечающий за развитие болезни, а могут обнаружить несколько генов, влияющих на саму болезнь или отдельные симптомы.
Можем ли мы найти какие-то генетические факторы, которые определяют действие нейролептиков, антидепрессантов и других препаратов при психических расстройствах? Фармакогенетическое тестирование - это определение генетических факторов, связанных с особенностями метаболизма препарата, развитием побочных эффектов при его приеме. Фармакогенетическое тестирование может быть полезно для прогнозирования побочных эффектов и реакции пациента на препарат.
Разумно ли проводить генетическое тестирование при психических расстройствах с точки зрения этики? Полученные учеными данные могут быть интересными, а сам способ их получения чрезвычайно увлекателен, но нам важно оценить полезность и применимость этой информации. Мы не можем проводить исследования только ради знаний; нам важно, чтобы они были экономически эффективны и не наносили вред пациенту и его семье.

Список можно дополнять в зависимости от обстоятельств, но общий вектор размышлений ясен. Предлагаемое исследование должно быть информативным, а его применение должно быть обоснованным с экономической точки зрения и морально приемлемым. Если нам удастся совместить эти факторы вместе, то генетическое тестирование при психических расстройствах будет иметь смысл.

Происхождение ненормальности

Фундаментальные генетические исследования при психических расстройствах могут принести значительную пользу. Молекулярные методы помогут в классификации психических расстройств, в уточнении их взаимоотношений так же, как они оказались полезны при определении и уточнении степени родства у растений, животных и микроорганизмов. Стоимость генетических исследований постепенно снижается , растет их доступность для рядового пользователя и системы здравоохранения в целом (рис. 1). Это означает, что обширные генетические исследования будут все больше и больше входить в повседневную практику исследователей и врачей.

Диагностика психических расстройств построена на жалобах пациента и результатах осмотра, а не на данных инструментальных исследований. Сейчас в США реализуется проект RDoC (Research Domain Criteria ), который направлен на выявление связей между конкретными генетическими вариантами и особенностями функционирования нормального мозга и мозга, затронутого психическим расстройством . Накопление данных по этому проекту может привести к изменению классификации психических расстройств, подходов к их диагностике и лечению.

Сейчас методы генетического тестирования при психических расстройствах, в основном, ограничены поиском хромосомных нарушений (как, например, синдром Дауна) или определением моногенных заболеваний (как, например, ганглиозидоз) (рис. 2).

Эти нарушения в структуре ДНК хорошо известны уже десятилетия, и их выявление вошло в привычную медицинскую практику. Проблема психических расстройств заключается в том, что для подавляющего большинства из них нельзя найти конкретный ген, отвечающий за развитие болезни. Психические расстройства - это полигенные заболевания, развитие которых связано с нарушением функции сразу нескольких генов, а также изменениями в сети их взаимодействия. Кроме того, значительная часть случаев заболевания, например, при шизофрении, связана с возникновением мутаций de novo , которые не так уж легко определить .

Это приводит к тому, что в сфере генетических исследований появляются новые методы, позволяющие по-новому взглянуть на этот компонент патогенеза :

Секвенирование экзома (whole exome sequencing ) - метод, направленный на исследование той части ДНК, которая кодирует белки. Поскольку на кодирование белков уходит всего 1% всей последовательности ядерной ДНК, этот подход оказывается быстрее и дешевле, чем полногеномное секвенирование.
Полногеномное секвенирование (whole genome sequencing ) изучает не только кодирующую последовательность ядерной ДНК, но и промоторные области, энхансеры, а также митохондриальную ДНК. Этот метод дает огромное количество информации, но ее полезность в каждом конкретном случае оценивается по-разному.
Секвенирование РНК (RNA-seq ) оценивает структуру матричной РНК, которая не является прямой калькой с кодирующей ДНК. В этом преимущество метода: он способен оценить не саму генетическую последовательность, а то, как она воплощается в ходе работы клетки.

В дополнение к этим методам можно исследовать белки, функционирующие внутри нервных клеток, и их взаимодействие. Анализ транскриптома перспективен для изучения генетики психических расстройств. Транскриптом - это совокупность всех РНК, которые производятся в клетке. Благодаря их изучению мы узнаем, какие белки, в каких вариантах и в каком количестве производятся клеткой. Альтернативный сплайсинг происходит в мозге чаще, чем в других органах , поэтому сама последовательность ДНК не способна дать нам достаточно информации о том, какие белки синтезируются на ее основе.

В свою очередь сумма генетических нарушений может дать больше, чем каждое из них по отдельности. Уже известны такие сетевые взаимодействия при шизофрении и болезни Альцгеймера с поздним началом . В обширном исследовании 2014-го года обнаружили около 4000 генов, связанных с возникновением расстройств аутистического спектра, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), шизофрении и X-сцепленных нарушений интеллектуального развития . Из ряда этих генов выделили 435 наиболее значимых, которые содержали в общей сложности 789 несинонимичных однонуклеотидных замен (SNP). Как показал дальнейший анализ, обнаруженные генетические варианты могли повлиять на ряд важных процессов внутри нервной клетки (рис. 3). Подобные «перекрытия» были обнаружены и в других исследованиях. Например, в развитии пограничного расстройства личности и биполярного аффективного расстройства вовлечен ряд одинаковых генов, например DPYD и PKP4 . Кроме того, при расчете полигенного риска развития некоторых психических расстройств обнаружили их генетическую близость (рис. 4).

Рисунок 3. Самые разные психические расстройства имеют общие молекулярные основы на уровне белков. Представлены 13 модулей протеинов, вовлеченных в ключевые процессы внутри нейронов. Модули со значительными различиями в частоте первичных генов-кандидатов обозначаются звездочкой. Линии с числами - взаимодействия белков между модулями. Условные обозначения: ASD - расстройства аутистического спектра, ADHD - синдром дефицита внимания и гиперактивности, SZ - шизофрения, XLID - X-сцепленные нарушения интеллектуального развития.
Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Рисунок 4. При расчете полигенного риска биполярного аффективного расстройства, шизофрении и депрессии обнаружено, что часть генов, ответственных за развитие одной болезни, вовлечена в патогенез других психических расстройств. Условные обозначения: Mean standardized PRS - средняя стандартизованная оценка полигенного риска, BOR - пограничное расстройство личности, BIP - биполярное аффективное расстройство, SCZ - шизофрения, MDD - депрессия.

Отход от поиска конкретных генов приводит к поиску связи между эндофенотипами при шизофрении и изменениями в обширных областях генома . Эндофенотип - это совокупность поведенческих или физиологических признаков, которая является устойчивой и стабильно связана с конкретными изменениями в генетических данных. При этом сами признаки не достигают уровня симптома. Скорее всего, к ним подходит термин «особенность». К эндофенотипам, например, ученые относят нарушение распознавания эмоций и проблемы с тем, как пациент управляет своими движениями. Проблемы с распознаванием эмоций оказались связаны с изменениями на участке хромосомы 1p36, где находится ген, кодирующий серотониновый рецептор 6-го типа. Этот рецептор является мишенью для типичных и атипичных антипсихотиков - препаратов, которые показывают высокую эффективность при лечении шизофрении.

В целом, ситуация с генетическими исследованиями в происхождении психиатрической патологии неутешительна. Слишком много генов влияют на развитие психических расстройств. При этом они оказывают слишком слабые эффекты, требующие новых математических методов для их анализа. Слишком сложные исследования требуются для определения этих слабых связей: они пока малодоступны в широкой практике.

Проверка совместимости

Генетические исследования при психических расстройствах не ограничиваются только поиском причин болезни и их различий. Сейчас все большую популярность приобретает фармакогенетическое тестирование - обнаружение особенностей ферментов, которые задействованы в метаболизме лекарственных средств. В нашем организме есть удивительные труженики - семейство ферментов под названием «цитохром p450 ». Это семейство включает более 50 ферментов, 6 из которых вовлечены в метаболизм около 90% всех медицинских препаратов . Вот эти ударники метаболического фронта: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Для метаболизма психотропных лекарственных препаратов большое значение CYP2C19 и CYP2D6.

Так, например, 85% антидепрессантов и 40% нейролептиков метаболизирует фермент CYP2D6 . Это находит свое отражение в частоте развития специфических побочных эффектов при использовании психотропных препаратов. Пациенты с высокой активностью CYP2D6, получающие терапию нейролептиками, больше предрасположены к развитию поздней (тардивной) дискинезии, чем те, у кого этот фермент работает менее активно . Поздняя дискинезия представляет собой специфический синдром, вызванный длительным приемом нейролептиков и сохраняющийся после их отмены. При его развитии у пациента появляются насильственные, повторяющиеся движения языка и губ. При тяжелых формах вовлекаются другие группы мышц: у пациента возникают насильственные движения туловища, конечностей. Эти проблемы могут сочетаться с неусидчивостью, тремором и лекарственным паркинсонизмом. Коррекция поздней дискинезии при помощи лекарственных средств - это сложная задача. По этой причине обычно прикладываются усилия по ее предотвращению. Есть данные, которые указывают, что недостаточная активность CYP2D6 может привести к злокачественному нейролептическому синдрому . После приема нейролептиков пациент начинает жаловаться на подъем температуры. У него фиксируется выраженное повышение тонуса мышц, выраженные изменения частоты пульса и артериального давления, а также нарушения сознания различной степени. Это одно из тех редких состояний в психиатрии, которое само по себе может привести к смерти пациента.

Существующие фармакогенетические данные в психиатрии связаны с работой ферментов CYP2C19 и CYP2D6 . Генетическое тестирование может определить скорость работы ферментов в зависимости от того, какая аллель гена представлена у человека и в каком количестве копий. К функциональным вариантам CYP2D6 относятся варианты CYP2D6*1, CYP2D6*2 в любых сочетаниях с другими аллелями. Если этот ген имеет дополнительные копии, то фермент работает слишком активно, что переводит его обладателя в группу «ультрабыстрых» метаболизаторов. «Промежуточные» и «медленные» метаболизаторы по CYP2D6 могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов, а значит, требуют меньших доз препаратов при лечении психических расстройств. По активности фермента CYP2C19 людей также можно разделить на «ультрабыстрых», «экстенсивных», «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Распространенность различных аллелей меняется в зависимости от расы, к которой принадлежит пациент.

Ферменты CYP2C19 и CYP2D6 играют ключевую роль в метаболизме трициклических антидепрессантов, среди которых необходимо упомянуть амитриптилин . Его широко используют психиатры, неврологи и терапевты при самых различных заболеваниях. В ходе метаболизма амитриптилин претерпевает трансформации, приводящие к изменению его влияния на психическое состояние (рис. 5) . Амитриптилин как третичный амин оказывает выраженное воздействие на серотониновую систему. Благодаря воздействию CYP2C19, он превращается в нортриптилин, который активно вмешивается в работу норадреналиновой передачи. Чем активнее работает фермент, тем слабее «серотониновый» компонент воздействия амитриптилина и тем сильнее норадреналиновый. Так как CYP2D6 вовлечен в метаболизм трициклических антидепрессантов, его активность влияет на способность препаратов воздействовать на состояние пациента. У «ультрабыстрых» метаболизаторов по CYP2D6 терапию рекомендуют начинать не с этого класса препаратов. Если пациент с такими особенностями метаболизма получает терапию трицикликами, то необходимо регулярно оценивать концентрацию препарата в плазме. Для «медленных» метаболизаторов рекомендации такие же. Если им приходится принимать трициклические антидепрессанты, то начальная доза должна составлять 50% от рекомендованной стартовой. Схожие рекомендации существуют и для CYP2C19 . При этом не надо думать, что генетическое тестирование обсуждаемых ферментов - это какая-то экзотика. В 2005 году FDA одобрила систему AmpliChip CYP450 , которая дает данные по генетике этих ферментов. Отдельные исследования генов CYP2C19 и CYP2D6 доступны и в нашей стране.

Рисунок 5. В организме человека амитриптилин при помощи фермента CYP2C19 превращается в нортриптилин, активный метаболит амитриптилина. CYP2D6 участвует в превращении обеих молекул в неактивную форму.

Еще одним примером уже существующего фармакогенетического тестирования, направленного на предотвращение редких, но опасных побочных эффектов, является скрининг маркера HLA-B*1502 у лиц азиатского происхождения. При терапии карбамазепином у пациентов, имеющих этот ген, повышается риск развития синдрома Стивенса-Джонсона , потенциально смертельного поражения кожи, при котором клетки эпидермиса отделяются от дермы . FDA рекомендует проводить определение маркера HLA-B*1502 перед началом терапии карбамазепином.

Многие знания - многие печали?

Каждый раз, когда речь заходит о внедрении и использовании диагностического метода в медицинскую практику, необходимо оценить его полезность. Если мы начнем проводить генетические тесты пациентам с психическими расстройствами, будет ли это полезно для них? Получим ли мы какую-то значимую информацию для диагностики и лечения этой группы заболеваний?

На текущем этапе развития генетики психических расстройств польза от них сомнительна. Слишком много неопределенных и плохо применимых на практике результатов дают исследования даже с большой выборкой. Главной причиной этого является кардинальное отличие психических расстройств от моногенных заболеваний. В классическом случае моногенного заболевания (например, болезни Гентингтона) достаточно проанализировать структуру одного гена, чтобы понять, есть у пациента это расстройство или нет. С такой же определенностью это будет работать для прогнозирования развития болезни Гентингтона у потенциального носителя гена. Можно вспомнить Тринадцатую из сериала «Доктор Хаус», которая одним анализом выяснила, разовьется у нее болезнь Гентингтона или нет .

Психические расстройства имеют другую генетическую основу. Это полигенные заболевания, развитие которых связано с изменением работы многих генов одновременно. Выявление каждого из этих генов не принесет важной диагностической информации для врача, по крайней мере, на текущем этапе развития этой области знаний. Также мало смысла сейчас в прогнозировании риска развития психического расстройства на основе генетических исследований у каждого человека и родственников уже известных пациентов. В развитии психических расстройств большую роль играют средовые факторы - социально-экономическое положение, серьезные потрясения в жизни, место проживания человека. Неопределенная информация, которую получит человек, не страдающий психическим расстройством, приведет к повышению тревоги у него за свое здоровье, а это излишнее беспокойство может спровоцировать возникновение у него болезни («Я беспокоился, что сойду с ума, и в итоге сошел с ума»). Другой стороной выявления у человека подобных генетических рисков является негативное отношение к нему со стороны окружающих («У него есть гены шизофрении, а значит, он в любой момент может стать шизофреником»). Это будет существенно осложнять жизнь человека. Хотя риск сам по себе может быть незначительным, все слова и решения человека могут быть восприняты через призму его потенциального безумия. Человек с просчитанным риском психического расстройства может быть признан больным еще без самой болезни. Польза тут, конечно, сомнительна.

Подобная проблема хорошо иллюстрируется исследованиями гена 5-HTTLPR (серотониновый транспортер), который часто связывают с риском антисоциального поведения (агрессия, преступления против собственности). Короткая версия гена с небольшим количеством повторов в его структуре делает человека уязвимым к внешним проявлениям угрожающих ситуаций и провоцирует повышенную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы . В итоге подросток-обладатель короткой версии гена 5-HTTLPR будет с большей вероятностью демонстрировать антисоциальное поведение, чем тот, у кого есть длинный вариант этого гена. Пока все ясно: возьмем всех подростков, протестируем их на этот ген. Затем сформируем группу риска и будем вести за ней пристальное наблюдение, чтобы предотвращать преступления и попадание этих молодых людей в тюрьму. Как говорится, было гладко на бумаге да забыли про овраги. «Оврагом» в этом случае выступают факторы среды, в частности, социально-экономические условия, в которых растет подросток. Если мы говорим о неблагополучных районах, то в них преобладающие влияние на антисоциальное поведение оказывают экономические и социальные факторы (безработица, уровень образования) . Значит, для предотвращения преступлений необходимы интервенции на уровне всей местности, меры, улучшающие социальный климат в целом. Влияние вариантов гена 5-HTTLPR становится заметным при благополучных социально-экономических условиях. Получается, что «генетических» хулиганов надо искать не в трущобах и гетто, а среди представителей среднего класса и обеспеченных горожан, что несколько обескураживает.

Развитие генетических исследований в сфере психических расстройств будет продолжаться. Благодаря проведенным исследованиям, у нас есть данные по фармакогенетике, которые позволяют с умом подобрать лечение, чтобы избежать побочных эффектов и достичь хорошего результата терапии. Расчет рисков развития болезни и диагностика психических расстройств пока остаются сложной и недостижимой на практике задачей. Будем надеяться, что со временем это изменится.

Литература

На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера ;
Jack C.R. Jr., Petersen R.C., Xu Y., O’Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J. et al. (2000). Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD . Neurology . 55 , 484–89;
Mamoru Hashimoto, Hiroaki Kazui, Keiji Matsumoto, Yoko Nakano, Minoru Yasuda, Etsuro Mori. (2005). Does Donepezil Treatment Slow the Progression of Hippocampal Atrophy in Patients With Alzheimer’s Disease? Two gene co-expression modules differentiate psychotics and controls . Mol Psychiatry . 18 , 1308-1314;
Bin Zhang, Chris Gaiteri, Liviu-Gabriel Bodea, Zhi Wang, Joshua McElwee, et. al.. (2013). Integrated Systems Approach Identifies Genetic Nodes and Networks in Late-Onset Alzheimer’s Disease . Cell . 153 , 707-720;
A S Cristino, S M Williams, Z Hawi, J-Y An, M A Bellgrove, et. al.. (2014). Neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders represent an interconnected molecular system . Mol Psychiatry . 19 , 294-301;
S H Witt, F Streit, M Jungkunz, J Frank, S Awasthi, et. al.. (2017). Genome-wide association study of borderline personality disorder reveals genetic overlap with bipolar disorder, major depression and schizophrenia . Transl Psychiatry . 7 , e1155;
Tiffany A. Greenwood, Neal R. Swerdlow, Raquel E. Gur, Kristin S. Cadenhead, Monica E. Calkins, et. al.. (2013). Genome-Wide Linkage Analyses of 12 Endophenotypes for Schizophrenia From the Consortium on the Genetics of Schizophrenia . AJP . 170 , 521-532;
Lynch T. and Price A. (2007). The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects . Am. Fam. Physician . 76 , 391–396;
Needham D., Teed N., Pippins J. (2011). CYP2D6 and CYP2C19 genetic testing for psychiatric drug response . Personalized Medicine Portal ;
Maju M Koola, Evangelia M Tsapakis, Padraig Wright, Shubulade Smith, Robert W Kerwin (RIP), et. al.. (2014). . J Psychopharmacol . 28 , 665-670;
Agnieszka Butwicka, Szymańska Krystyna, Włodzimierz Retka, Tomasz Wolańczyk. (2014). Neuroleptic malignant syndrome in an adolescent with CYP2D6 deficiency . Eur J Pediatr . 173 , 1639-1642;
J K Hicks, J J Swen, C F Thorn, K Sangkuhl, E D Kharasch, et. al.. (2013). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants . Clin Pharmacol Ther . 93 , 402-408;
P Brent Ferrell, Howard L McLeod. (2008). Carbamazepine,HLA-B*1502and risk of Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommendations . Pharmacogenomics . 9 , 1543-1546;
Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона) ;
Jorim J. Tielbeek, Richard Karlsson Linnér, Koko Beers, Danielle Posthuma, Arne Popma, Tinca J. C. Polderman. (2016). Meta-analysis of the serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR) in relation to adverse environment and antisocial behavior . Am. J. Med. Genet. . 171 , 748-760;
Catherine Tuvblad, Martin Grann, Paul Lichtenstein. (2006). Heritability for adolescent antisocial behavior differs with socioeconomic status: gene-environment interaction . J Child Psychol & Psychiat . 47 , 734-743.

В последние годы специалисты в области психического здоровья имеют все больше данных об участии генетических факторов в этиологии (причинах) психических расстройств. Поскольку проект генома человека начал отображение всей последовательности ДНК человека в девяностых годах, последствия его результатов для психиатрической диагностики и лечения накапливаются сегодня довольно быстрыми темпами. Новое ответвление, известное как биологическая психиатрия (также называемая как физиологическая психология или психиатрическая генетика), возникло из открытий последних двух десятилетий. Биологическая психиатрия получила свое начало в конце восьмидесятых годов прошлого столетия, когда несколько исследовательских групп идентифицировали гены, связанные с маниакальной депрессией и шизофренией соответственно. Эти исследования, однако, столкнулись довольно быстро с трудностями из-за сложности взаимосвязи между генетическими факторами и психическими заболеваниями.

Факторы, осложняющие развитие биологической психиатрии

Продолжающийся поиск генов, связанных с психическими симптомами и расстройствами осложняется несколькими факторами.

Психиатрический диагноз основывается на человеческих суждениях и оценке поведения или внешнего вида пациента врачом в большей степени, чем диагноз в других областях медицины. Например, нет никакого анализа крови или мочи для диагностики шизофрении или расстройства личности. Диагностические вопросники для психических расстройств являются полезными в рамках списка возможных диагнозов, но не имеют такой же степени точности и объективности в качестве лабораторных исследований.

Психические расстройства почти всегда связаны с более чем одним геном. Исследования показали, что одно психическое расстройство может быть вызвано различными генами на разных хромосомах в различных популяциях. Например, ряд исследований обнаружил два гена на двух разных хромосомах между двумя популяциями, которые вызывали маниакально-депрессивный психоз. Исследования по шизофрении показали связь различных генов на разных хромосомах в разных популяциях. Теперь выясняется, что конкретные психические расстройства связаны с разными наборами генов, которые различаются по семейным и этническим группам.

Гены, связанные с психическими расстройствами, не всегда показывают одинаковую степень проникания, которая определяется как частота, с которой ген производит свои эффекты в определенной группе людей. Пенетрантность выражается в процентах. Так, например, ген маниакальной депрессии может иметь двадцатипроцентную пенетрантность, это означает, что двадцать процентов членов семьи в данном случае подвергаются риску развития заболевания.

Генетические факторы психических расстройств взаимодействуют с семейной историей человека и его культурной средой. Ребенок, который имеет ген, связанный с предрасположенностью к злоупотреблению алкоголем, например, менее подвержен развитию алкоголизма в будущем, если растет в семье, члены которой негативно относятся к пьянству.

Основные понятия биологической психиатрии

Существует несколько терминов в области биологической психиатрии, которые имеют важное значение для понимания:

Генотип человека , который является суммой генетического материала, переданного от родителей.

Фенотип человека , который характеризуется наблюдаемыми признаками, симптомами и другими аспектами. Термин также иногда используется для обозначения внешнего вида и поведения человека в результате взаимодействия между его генотипом и окружением.

Поведенческий фенотип , понятие наиболее часто используется со ссылкой на образцы поведения , обнаруженные при некоторых расстройствах развития у детей, таких как синдром Дауна или синдром Прадера-Вилли. Люди с определенным генетическим синдромом будут иметь определенные поведенческие характеристики по сравнению с людьми, которые не имеют этого синдрома; но это не означает, что каждый человек с диагнозом данного генетического синдрома неизбежно будет иметь эти характеристики.

Генетическая причинность психических расстройств

Согласно предположениям ученых, гены, по-видимому, влияют на развитие психических расстройств по трем основным направлениям: они могут управлять органическими причинами таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и шизофрения; они могут быть ответственны за отклонения в развитии человека до или после рождения; и они могут влиять на восприимчивость человека к беспокойству, депрессии, расстройству личности и расстройствам, вызванным злоупотреблением определенных веществ.

Современная переоценка психических заболеваний

Одной из технологических разработок, которые способствовали значительному прогрессу в области биологической психиатрии в течение последних тридцати лет, является компьютеризация. Быстрые компьютеры позволили исследователям выйти за пределы грубых оценок наследуемости различных расстройств с точной количественной оценкой генетических эффектов. В некоторых случаях данные привели к значительной переоценке причин конкретных расстройств. Так, применение компьютерных моделей при изучении шизофрении указывает на то, что наследуемость заболевания может достигать восьмидесяти процентов. Другим примером является аутизм, который на девяносто процентов и более является наследственным заболеванием.

Психические расстройства с органическими причинами

Два наиболее важных примера психических расстройств, вызванных органическими изменениями или нарушениями в головном мозге, являются болезнь Альцгеймера и шизофрения. Оба расстройства полигенные, это означает, что их проявление определяется более чем одним геномом. Другое заболевание, которое встречается гораздо реже, болезнь Хантингтона, является моногенным, оно определяется одним геномом.

Шизофрения и генетические факторы

Биологические родственники первой степени больного шизофренией имеют десятипроцентный риск развития расстройства в сравнении с одним процентом от общей составляющей. Близнец человека с шизофренией имеет сорока-пятидесятипроцентную вероятность наличия заболевания.

Подпишитесь на наш Ютуб-канал !

Генетические факторы и болезнь Альцгеймера

Позднее начало болезни Альцгеймера, несомненно, является полигенным расстройством. Люди, которые имеют этот специфический ген от одного родителя подвержены пятидесятипроцентной вероятности развития заболевания; и девяностапроцентный шанс наличия расстройства, если они унаследовали ген от обоих родителей. Они также склонны к развитию болезни Альцгеймера в начале жизни.

Болезнь Хантигтона и генетические факторы

Болезнь Хантингтона является неврологическим расстройством, которое убивает клетки в части мозга, координирующем движение. Она также разрушает клетки мозга, которые контролируют когнитивные функции. Ген, который вызывает болезнь Хантингтона, был обнаружен на четвертой хромосоме в восьмидесятых годах прошлого века. В следующем десятилетии лет ген был идентифицирован.

Генетические факторы нарушений развития у детей

Нарушения развития у детей – это большая категория психических расстройств, вызванных мутациями, делецией, транслокацией (перестройкой хромосом) и другими изменениями в генах или хромосомах.

Понятие поведенческих фенотипов

Хотя врачи и знакомы с физическими фенотипами, связанными с генетическими нарушениями, понятие поведенческих фенотипов остается спорным. Поведенческий фенотип является характерным набором поведений, обнаруженных у пациентов с генетическими расстройствами. Поведенческие фенотипы включают модели использования языка, познавательное развитие и социальную адаптацию, а также поведенческие проблемы в узком смысле. Примерами поведенческих фенотипов являются связанные с синдромами Дауна, Прадера-Вилли и Вильямса. Дети с синдромом Дауна имеют повышенный риск раннего развития болезни Альцгеймера. Их поведенческий фенотип включает в себя замедленное языковое развитие и от умеренной до тяжелой умственную отсталость.

Генетические факторы и депрессия

Хотя психиатры в свое время рассматривали эмоциональные травмы в раннем детстве в свете первопричины тревожных и депрессивных расстройств в последующей жизни, унаследованная уязвимость в отношении этих нарушений является предметом интенсивного изучения в настоящее время. Исследования, проведенные в девяностых годах прошлого столетия показали, что у родственников первой степени человека с диагнозом большой депрессии в два-четыре раза чаще развивается депрессия по сравнению с другими людьми. Генетические структуры, участвующие в депрессии, однако представляются довольно сложными для понимания; но некоторые доказательства того, что и геномный импринтинг и феномен антиципации может присутствовать в некоторых семьях с многопоколенной историей депрессией, существуют. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что восприимчивость к большой депрессии определяются несколькими генами на нескольких различных хромосомах. В настоящее время, генетические факторы, как полагают, составляют около сорока процентов риска, если речь идет о депрессии.

Генетические факторы посттравматических синдромов

Исследователи обнаружили, что некоторые люди более уязвимы, чем другие, к возникновению диссоциативных элементов и тревоги, связанных с симптомами травматического опыта. Уязвимость к психологической травме зависит от таких наследственных факторов, как темперамент, а также семьи или культурных влияний; застенчивые люди или интроверты подвергаются большему риску развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), чем экстраверты. Кроме того, исследования указывают на то, что некоторые отклонения уровня гормонов и структуры мозга могут быть также унаследованы, и это увеличивает восприимчивость человека и к развитию острого стрессового расстройства (ОСР) и ПТСР после воздействия травмы.

Что такое генетическая эпидемиология

Генетическая эпидемиология является отраслью медицины, которая изучает заболеваемость и распространенность генетических нарушений в конкретных группах населения. Исследователи в этой области применяют конкретные виды исследований с целью оценки относительной важности генетических и экологических факторов в семьях с историей наследственных заболеваний.

Исследования близнецов в рамках биологической психиатрии

Исследования близнецов основаны на предположении, что они всегда разделяют общую среду. Монозиготные (идентичные) близнецы имеют все общие гены, в то время как дизиготные близнецы разделяют только половину генов. Если определенное заболевание появляется чаще у монозиготных близнецов, чем у дизиготных близнецов, можно предположить, что различие связано с генетическими факторами, а не семейным окружением. Некоторые фенотипы показывают четкие различия между однояйцевыми и разнояйцевыми близнецами, в том числе в случае с шизофренией, детским аутизмом, дефицитом внимания и гиперактивности, униполярной депрессией, маниакально депрессивным расстройством и определенным уровнем IQ.

Аутизм и генетические факторы

Исследования ученых оказались особенно важными в области генетических изысканий в случае с аутизмом. Изучение детей с аутизмом показало, существует значительная разница между монозиготными и дизиготными парами близнецов в связи с появлением расстройства у братьев и сестер. Что еще более важно, сходство в пределах монозиготных пар близнецов включает целый ряд социальных и когнитивных нарушений. Это предполагает, что фенотип аутизма шире, чем подразумевали старые диагностические категории. В семидесятых-восьмидесятых годах прошлого столетия достижения в области цитогенетических методов привели к открытию, что аутизм связан с несколькими различными хромосомными аномалиями. Намного более обширные исследования в девяностых подтвердили ранее сделанные выводы: монозиготные близнецы имеют в двенадцать раз больше шансов заболеть, чем дизиготные близнецы (шестьдесят процентов против пяти). Кроме того, была подтверждена гипотеза о том, что генетический риск аутизма распространяется на более широкие фенотипы; более девяноста процентов монозиготных пар являются социальными и интеллектуальными инвалидами, подобно обычным пациентам с аутизмом, но с менее серьезными симптомами.

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье про генетические факторы и психические расстройства, предназначена только для информирования читателя. Она не может быть заменой для консультации профессиональным медицинским работником.